肾损伤分子-1 与肾脏疾病的研究进展

2020-01-10朱国贞

中国医药导报 2020年33期

赵宁朱国贞

山西医科大学第二医院肾内科，山西太原 030001

近年来，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的患病率逐年增加，肾脏疾病损伤的早期诊断及尽早干预是避免进展为ESRD 的主要措施，以往的血肌酐（Scr）、尿素氮、尿蛋白等检测指标在早期反映肾脏损伤方面特异性和灵敏度差[1]，因此，找到一个可以在早期反映肾脏损伤的无创生物标志物是十分有意义的。肾损伤分子-1（kideny injury molecule-1，KIM-1）可在早期反映肾脏损伤，本文就KIM-1 的生物学特征及与肾脏疾病的研究进展进行介绍。

1 KIM-1 的生物学特征

1.1 KIM-1 的结构

KIM-1 是主要表达于肾近端小管上皮细胞的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由膜结合片段和细胞内片段构成，具有免疫球蛋白样结构域细胞外片段通过黏蛋白结构域与膜结合片段相连接。因细胞内片段是否含有酪氨酸磷酸化位点，KIM-1 又分为KIM-1a 和KIM-1b 两种亚型，KIM-1a 亚型（缺乏酪氨酸磷酸化位点）主要表达在肝脏，KIM-1b 亚型（含有酪氨酸磷酸化位点）主要表达在肾脏[2]。

1.2 KIM-1 的表达

在正常的肾组织中KIM-1 呈低水平表达，尿KIM-1 水平随年龄增加而升高，并且男性尿KIM-1 值高于女性[3]。当发生肾损伤时，KIM-1 在肾小管上皮细胞中被诱导，在金属蛋白酶的作用下，KIM-1 分子的膜结合片段从细胞表面脱落，迅速而稳定地进入到尿液中[4]。KIM-1 脱落由细胞外信号调节激酶（ERK）和p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）介导，细胞内片段的磷酸化位点可能起信号传导作用[1]。人血清白蛋白、肿瘤坏死因子-α 和活性氧（ROS）被认为是上调组织KIM-1 脱落的刺激物[4]。在肾小管发生损伤至恢复过程中，KIM-1 在肾小管近端小管细胞中可持续表达[5]。

1.3 KIM-1 的生理及病理作用

肾损伤后，近端小管上皮通过受损区域相邻的几个细胞的分化和增殖再生，KIM-1 表达的急剧上调可促进正常上皮细胞向分化细胞的转变[1]。KIM-1 是一种磷脂酰丝氨酸受体，介导小管上皮细胞通过胞吞作用清除凋亡小体和细胞碎片从而减轻炎症，促进组织修复[6-7]。这一过程可能受到异三聚体G12 蛋白α 亚基（Gα12）的调节，由于Gα12 的激活（例如ROS 的刺激）已被证明参与下游损伤途径[8]，推测KIM-1 可能通过直接抑制肾小管Gα12 的表达或阻止ATP 与Gα12 的结合从而起到肾脏保护的作用[6,9]。但是研究发现，在小鼠KIM-1 转基因动物模型中，KIM-1 的持续过量表达可促进巨噬细胞的聚集和成纤维细胞的增殖，导致肾脏炎症反应及肾小管间质纤维化[10]。

2 KIM-1 和急性肾损伤

急性肾损伤（acute kideny injury，AKI）诊断主要通过评估Scr 及尿量，而尿KIM-1 的升高可发生在Scr 升高之前，可在损伤数小时内发现AKI[11]。在脓毒症所致的AKI 中，尿KIM-1 水平在入院后6 h 内开始升高并可维持48 h，在死亡AKI 患者中尿KIM-1 的浓度显著增加，尿KIM-1 持续升高可能与脓毒症患者预后不良有关[12]。Petrovic 等[13]研究发现，尿路感染继发AKI 患儿尿KIM-1 排泄率较无AKI 者显著增加，尿KIM-1 明显升高的AKI 患儿需肾脏替代治疗的可能性更大[14]。尿KIM-1 对梗阻性肾病导致的AKI 的检测准确性较高[曲线下面积（AUC）=0.90]，当尿KIM-1 水平高于138.20 pg/mg 时，梗阻性肾病患者肾存活率较高[15]。在肺癌患者使用顺铂导致的AKI 中，KIM-1 和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的组合可以较准确地检测AKI（AUC=0.871），其检测优于单独的两种生物标志物[16]。Li 等[17]发现造影剂引起的AKI 术后2～48 h 尿KIM-1水平与术前比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），而术后24 h 内测定的Scr 值与术前比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），可看出KIM-1 值预测造影剂导致的AKI比使用Scr 值早24 h。

3 KIM-1 和慢性肾脏病

目前全球慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）平均患病率为9.1%，只有不到10%的CKD 患者知晓自己患病[18]，早期诊断和干预是防止疾病进展的关键。有研究发现[19]，CKD 患者尿中KIM-1 水平升高，KIM-1 与CKD 分期相关，尿KIM-1 水平更高的患者更容易进展到晚期CKD。Rotbain 等[20]对200 例2 型糖尿病患者随访6.1 年，发现尿KIM-1 是肾小球滤过率（GFR）下降（＞30%）、心血管事件和全因死亡率的预测因子。在CKD 相关的队列研究中发现[21]，尿KIM-1 水平在低eGFR 和高白蛋白尿患者中较高，而ACEI/ARB 类药物使用者尿KIM-1 减少。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是导致CKD 的重要原因。尿白蛋白是诊断DN 和预测CKD进展重要指标，但是肾脏在出现病理改变时早期尿蛋白可不升高[22]，因此尿白蛋白不能反映早期DN 损伤。研究发现[23]，在正常或轻度蛋白尿的糖尿病患者中，尿KIM-1 和尿KIM-1/Scr 比值升高，并且均能有效识别早期DN。此外研究发现[24-25]，DN 患者中尿KIM-1水平与肾脏损害严重程度及进展呈正相关，尿KIM-1水平高的患者ESRD 发生率也较高，GFR 下降较快，提示KIM-1 是评估DN 进展的标志物。KIM-1 可能在DN 肾脏损伤中起作用，在高糖环境中的近端小管上皮细胞，KIM-1 和微管相关蛋白1 轻链3α（一种自噬标志物）的表达增加，自噬和凋亡同时在高糖条件下启动，导致细胞死亡，通过siRNA 沉默KIM-1 基因则可抑制微管相关蛋白1 轻链3α、自噬体表达的增加，从而减少细胞凋亡[26]。Zhao 等[27]用cDNA 微阵列比较了正常、肥胖和糖尿病大鼠肾脏基因表达谱，发现在测定的25 个炎症和损伤相关转录体中，KIM-1 在肥胖和糖尿病大鼠的肾中表达上调最高。

4 KIM-1 和IgA 肾病

在发生IgA 肾病时，肾组织KIM-1 高水平表达，肾组织KIM-1 评分与尿KIM-1 水平呈正相关，IgA肾病患者尿KIM-1 水平与Scr 水平、24 h 蛋白尿定量、肾小管损伤间质纤维化程度均呈正相关，与eGFR呈负相关，不同Lee 分级IgA 肾病患者尿KIM-1 水平均显著高于对照组[28]。提示尿KIM-1 是评价IgA 肾病严重程度的有效指标。

5 KIM-1 和过敏性紫癜肾炎

Zhang 等[29]研究发现过敏性紫癜肾炎患者的肾组织、尿液和血浆KIM-1 水平较正常人升高，肾小管损伤较重者尿和肾组织KIM-1 水平显著升高，并且与血尿素氮和蛋白尿呈正相关，而与目前及两年后随访的eGFR 呈负相关，在预测肾损害进展方面尿KIM-1/Cr AUC 明显大于蛋白尿。

6 KIM-1 和肾肿瘤

在肾癌细胞内，通过基因分析发现KIM-1 的分子序列基本保持完整[30]，提示KIM-1 在肾癌细胞中具有一定功能作用。肾透明细胞癌和乳头状细胞癌细胞可同时表达KIM-1 和溶酶体标志物CD68，KIM-1 可能使癌细胞获得吞噬活性，从而清除肿瘤凋亡小体，防止抗原提呈细胞和T 淋巴细胞激活攻击癌细胞[31]。研究发现[33-34]，KIM-1 通过STAT3 通路介导肾癌细胞的生长[32]，通过使用siRNA 和抗KIM-1/TIM-1 单克隆抗体靶向抑制KIM-1 的表达，抑制癌细胞在体外和体内生长。Scelo 等[35]研究发现，至少在肾细胞癌确诊的前5 年，患者血浆KIM-1 浓度就已升高，血KIM-1浓度高于200 pg/mL 时，肾细胞癌的风险要比无法检测到KIM-1 的人群高63 倍，并且KIM-1 的排泄量和肿瘤大小呈正相关。Kushlinskii 等[36]研究发现，肾肿瘤患者血浆KIM-1 水平均显著高于健康对照组，恶性肿瘤患者的数值明显高于良性患者，KIM-1 水平随肿瘤分期显著升高，在77 pg/mL 的临界浓度下，Ⅰ期肾癌的检出灵敏度和特异性最佳，分别为81%和83%，Ⅲ～Ⅳ级肿瘤患者KIM-1 水平是Ⅰ～Ⅱ级肿瘤患者的7 倍，因此KIM-1 在早期发现肾细胞癌方面具有一定的临床参考价值。