利妥昔单抗治疗难治性原发免疫性血小板减少症的研究进展

黄子明 李蕊白 侯 丽 张雅月

北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科，北京 100007

原发免疫性血小板减少症（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，既往亦称特发性血小板减少性紫癜，以皮肤、黏膜出血为主要临床表现，严重者可发生内脏甚至颅内出血。ITP 约占出血性疾病总数的1/3，成人发病率为（5～10）/10 万，育龄期女性、老年人高发[1]。根据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016 年版）》[1]的指导意见，对满足：①进行诊断再评估仍确诊为ITP；②脾切除无效或术后复发的ITP称为难治性ITP。成人难治性ITP 占患者总数的11%～35%，且治愈率很低。尽管一些新的治疗药物和方案的临床试验结果证实行之有效，但是当前难治性ITP的治疗方案还没有统一。

利妥昔单抗是一种基因工程嵌合型单克隆抗体，由鼠抗CD20 抗体的可变区Fab 段和人类IgG1 抗体恒定区Fc 段构成。利妥昔单抗能够通过与B 细胞异常的Fc 受体特异性结合，快速清除循环中的B 细胞来减少患者体内的血小板抗体，从而发挥免疫抑制作用，起到缓解血小板破坏的效果[2]。利妥昔单抗是第一个获准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单抗，最初仅用于治疗人类恶性、难治性NHL，此后还批准用于治疗类风湿关节炎[3]、系统性红斑狼疮[4]、慢性淋巴细胞白血病[5]等多种疾病。近年来，利妥昔单抗已经成功用于ITP 的治疗，在难治性ITP的治疗中更是发挥良好的疗效。笔者现就利妥昔单抗治疗难治性ITP的作用机制、临床方案及疗效研究等方面进行综述。

1 利妥昔单抗治疗ITP 的作用机制

ITP 的发病机制目前还没有完全明确，但功能异常的B 细胞产生抗血小板抗体直接造成血小板破坏，使血小板生成减少仍是经典的致病机制之一。利妥昔单抗主要起到杀伤恶性B 细胞的作用，其对恶性B 细胞的杀伤效应与其表面的CD20 抗原的表达水平具有明显相关性。CD20 作为B 细胞特有的表面分化抗原，在体内没有天然配体，具有在人体血清中无游离形式存在，与特异性抗体结合后无显著内化及脱落等特征，因此CD20 是治疗B 细胞类疾病的理想作用靶点[6]。利妥昔单抗正是通过与CD20 抗原特异性结合引起免疫反应，参与调节B 细胞的增殖和分化，进而使特异性抗体产生减少，从而发挥疗效。其机制包括[7-8]：①补体依赖性细胞毒性作用（CDC）：利妥昔单抗与B细胞表面CD20 相结合，同时结合补体C1q，激活补体级联反应，产生膜攻击复合物（MAC），从而导致B 细胞溶解。②抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：利妥昔单抗的Fab 片段可与B 细胞表面CD20相结合，Fc 片段可与自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、T细胞等效应细胞的Fc 受体相结合，释放一系列免疫介质，发挥炎症或细胞毒性作用，从而诱导B 细胞溶解。③抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）：通过调理作用，促进B 细胞在网状内皮系统的清除作用，即抗体或补体与病原体或其他颗粒抗原相结合，通过与巨噬细胞表面Fc 受体或补体受体结合，进而加强吞噬细胞对病原体的吞噬作用。④触发凋亡信号直接诱导B 细胞的凋亡。此外，小部分T 细胞亚群可表达CD20，利妥昔单抗直接靶向此亚群。

2 利妥昔单抗治疗方案

当前，利妥昔单抗初始治疗方案的用量大多数参考非霍奇金淋巴瘤的标准剂量[9]。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016 年版）》[1]提出，利妥昔单抗治疗方案推荐剂量为375 mg/m2，每周1 次静脉滴注，共4 次。研究者发现，小剂量利妥昔单抗治疗方案——100 mg/周，连续使用4 周也具有良好的疗效[10]，与标准剂量比较，对凝血指标具有显著的改善作用，且毒性更低，更具安全性[11]。也有学者提出固定剂量治疗方案（具体方案为1000 mg/次、间隔2 周、共治疗2 次）[12-13]，该方案可能会相对缩短应答的持续时间，但最终疗效与标准方案依然相近，可作为标准方案的有效替代方法。

3 利妥昔单抗治疗难治性ITP 的相关研究

Stasi 等[14]率先将利妥昔单抗用于ITP 的治疗，2003 年英国医疗界制订指南推荐将其用于慢性难治性ITP 的治疗[15]。近年来，随着临床上越来越多的使用利妥昔单抗，其在难治性ITP 患者中的疗效及安全性也逐步被证实。有研究者通过荟萃分析发现，利妥昔单抗治疗的总有效率为57.6%[16]，5 年时有效率估值为21%～26%[17]。起效时间从1～2 周到6～8 周，平均起效时间约5.5 周[18-19]。

桑宝华[20]探讨利妥昔单抗对10 例难治性ITP患儿的临床疗效，均予静脉注射利妥昔单抗，方案为100 mg/（kg·周），疗程2～4 周，结果显示利妥昔单抗起效时间为1～8 周，患者治疗后3～30 个月维持有效；总有效率达70.00%（7/10）；但随访结束后患儿复发率较高，达28.57%（2/7）。证明利妥昔单抗治疗难治性ITP 具有较为确切的效果，但存在较高复发率，需要根据具体情况进行维持性、巩固性治疗，以争取获得最佳治疗效果。

Hindilerden 等[21]开展利妥昔单抗治疗难治性ITP的前瞻性研究，纳入15 例难治性ITP 患者，利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周）静脉注射，连续治疗4 周，平均随访（89.7±19.4）个月。结果显示，46.7%（7/15）的患者对利妥昔单抗有初步反应，6 个月以上缓解率为26.7%（4/15）；在利妥昔单抗应答者中，治疗1 年后有效率为42.9%（3/7），治疗5 年后有效率为28.6%（2/7）；且在随访过程中无严重不良事件发生，为利妥昔单抗治疗难治性ITP 患者具有良好的有效性和安全性提供了证据，提示其可作为脾切除术之外的又一种行之有效的治疗方案。

Tran 等[12]观察分析固定剂量利妥昔单抗对108 例慢性/复发性/难治性ITP 患者的治疗效果，方案为第1 天和第15 天予患者静脉滴注1000 mg/次利妥昔单抗，并对其展开多次随访。结果显示，8 周后总缓解率为44%，到第52 周仍有35%的患者维持有效，且临床症状缓解，免疫抑制或激素剂量减少。该项研究是迄今样本量最大的利妥昔单抗治疗复发性/难治性ITP 的前瞻性研究，其研究结果提示，利妥昔单抗治疗ITP 安全有效，患者耐受性良好，可作为激素治疗无效的复发性/难治性ITP 患者的治疗选择，而且不需要持续的维持治疗。

Hammond 等[22]研究发现，对于激素耐药性ITP 患者，脾切除无效并接受利妥昔单抗治疗患者的2 年获免复发指数（freedom from relapse，FFR）与利妥昔单抗治疗无效并接受脾切除患者相似（73.4%∶59.9%；P=0.52），接受序贯脾切除-利妥昔单抗治疗比单纯接受利妥昔单抗治疗具有更长的2 年FFR（73.4%∶29.0%；P ＜0.001），提示脾切除和利妥昔单抗的顺序与疗效相关，值得进一步研究。

滕志等[2]将56 例难治性ITP 患者进行分组干预，结果发现使用地塞米松+利妥昔单抗进行联合治疗的试验组临床治疗有效率为89.29%，高于单独使用地塞米松治疗组的71.43%（P ＜0.05），试验组的不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；应用利妥昔单抗还能降低患者血清白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及CD+20水平，从而调节机体免疫功能；这提示利妥昔单抗在治疗难治性ITP 中效果确切，且安全性较高。

Wang 等[23]对249 例难治性ITP 患者进行回顾性分析，评估利妥昔单抗、环磷酰胺及联合治疗的效果，结果显示治疗后联合治疗组总有效率明显高于利妥昔单抗和环磷酰胺组（P ＜0.05），利妥昔单抗组总有效率明显高于环磷酰胺组（P ＜0.05）；联合治疗组不良反应发生率为14.29%，明显低于环磷酰胺组的40.70%和利妥昔单抗组的29.11%，提示难治性ITP 患者的环磷酰胺治疗中加用利妥昔单抗可明显增强疗效，且无进一步副作用。

4 利妥昔单抗治疗ITP 的不良反应

利妥昔单抗不良反应少见，ITP 患者耐受性良好，但也有研究发现，利妥昔单抗虽然可提高缓解率，但可能会伴随更高的毒性作用[24]。利妥昔单抗所引起的最常见不良反应是输液反应，如发热、寒战、头痛、头晕、皮肤瘙痒、颜面潮红或苍白、恶心呕吐、心动过速、呼吸急促和胸背部疼痛，严重者可出现低氧血症、严重心血管事件、急性呼吸窘迫综合征以及各种感染等，但比较罕见；长期使用的患者还可能出现罕见的不良反应包括乙型肝炎病毒的再激活、血清病样反应、粒细胞减少症、低丙种球蛋白血症以及进行性多灶性白质脑病等[25-29]。有回顾性研究表明，使用利妥昔单抗后有21.6%的ITP 患者患有轻度或中度不良事件，通常为输液反应，而3.7%的患者报告为严重事件，包括2.9%的患者死亡[30]。因此，临床上使用利妥昔单抗时应谨慎观察并作进一步随访，以保证治疗的安全性。

5 小结

由于ITP 病因、发病机制复杂未明，目前仍没有基于临床循证医学的统一复发或难治性ITP 治疗方案。利妥昔单抗治疗ITP 效果确切且副反应相对较小，已越来越多的应用于治疗ITP 尤其是难治性ITP患者。目前关于利妥昔单抗在难治性ITP 的应用研究也存在一定的局限性，譬如利妥昔单抗的起效时间相对较长；有效患者中绝大多数会再次复发；不良反应中乙肝病毒的再激活或其他病毒和/或细菌感染可导致重症感染甚至感染中毒性休克；受随访时间限制，有关于利妥昔单抗长期疗效的数据至今仍然较少；而且目前也缺少明确可以用来预测利妥昔单抗疗效的实验室指标和临床指标。在临床实践中，受患者的免疫状态、病情严重程度、并发疾病、对药物的耐受性以及对治疗反应的影响，并非所有患者都能够从利妥昔单抗治疗中获益，而且利妥昔单抗相对昂贵的治疗费用，也在一定程度上影响了临床医生和患者在治疗方案上的选择。也有学者认为[31]，在难治性/复发性ITP治疗方案中，联合治疗的疗效较单一疗法明显，因此提出利妥昔单抗与其他药物联合治疗的方案，但需要更多的临床数据来支持该方案的有效性及安全性，而且联合用药势必会增加患者的经济负担。因此，对于难治性ITP 的治疗，尤其是应用利妥昔单抗治疗难治性ITP 还有待更多的临床探索和检验。