重复经颅磁刺激在卒中后吞咽障碍治疗中的应用

郑 爽，徐瑞泽，侯来永，荆 皓

（中日友好医院 康复医学科，北京 100029）

吞咽障碍是卒中后常见的功能障碍， 发生率达37%～78%[1]，可引起误吸、肺部感染，营养不良等问题，严重影响患者生活质量[2]。其临床治疗主要采取吞咽肌训练、饮食改进、姿势代偿等方式[3]，但难以应用于意识障碍、重度认知障碍的卒中患者。近年来， 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 作为一种安全、无痛、非侵入性的治疗手段，可直接刺激卒中患者的大脑皮层，目前已有多项试验使用rTMS 治疗吞咽障碍，但是治疗处方尚存争议[4]。为此，本文总结rTMS 治疗中常用的模型及疗效，为后续研究及开展临床工作提供建议。

1 TMS 基础原理

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用线圈中高能电流产生时变磁场，产生感应电流作用于颅骨内的大脑皮层和皮质下白质， 改变神经细胞的极化状态，形成动作电位，影响神经可塑性和功能。rTMS 是每次输出2 个以上成串有特定频率的重复TMS，其效果受线圈的形状和朝向、线圈与皮层的距离、刺激的频率、强度、模式等多个参数影响。其中，高频刺激（3～20Hz）提高皮层兴奋性、代谢水平以及局部灌注，低频刺激（≤1Hz）作用相反。进行rTMS 的同时，可结合表面肌电检测靶肌肉运动诱发电位（motor evoked potential，MEP），衡量神经兴奋性。

2 吞咽障碍及其恢复机制的争议

吞咽障碍（dysphagia）指由于下颌、双唇、舌、软腭、咽喉、食管等器官结构和（或）功能受损，不能安全有效地把食物输送到胃内。正常吞咽过程的神经调控涉及皮层吞咽中枢网络、延髓的中枢模式发生器（central pattern generator，CPG）以及周围神经3 个层面[5]。卒中后皮层或其它脑结构受损均可引起吞咽障碍。

Hamdy 等[6]发现吞咽功能的恢复与健侧吞咽皮层的兴奋性提高和代表区面积增大有相关性， 而患侧变化不显著，认为健侧吞咽皮层的代偿和重组可能在吞咽恢复中更重要。相反的是，Verin 等[7]在2009年用1Hz 降低健侧皮层兴奋性，显著改善吞咽障碍，认为调整双侧半球之间的兴奋性平衡是重要的恢复机制。

3 rTMS 应用于卒中后吞咽障碍治疗

3.1 rTMS 刺激参数

常用参数： 强度为90%～120%静息运动电位（resting motor threshold，rMT）；脉冲数250～3000；刺激区域多为食道、下颌舌骨肌、咽部等皮层代表区；治疗时间多选用10～20/d，5d/周，2 周[7]。刺激部位应选择患侧或健侧，以及对健侧皮层刺激应该选择兴奋性还是抑制性刺激存在巨大争议，总结如下。

3.2 rTMS 治疗模型

3.2.1 高频rTMS 刺激患侧皮层

理论假设：卒中患者患侧吞咽皮质延髓通路的传导减少，兴奋性降低[8]，增加患侧皮层的兴奋性可能改善吞咽功能。

Khedr 等[9]首先使用rTMS 治疗卒中患者吞咽障碍。接受3Hz 患侧皮层的刺激后，患者吞咽功能显著改善，且双侧食管运动区MEP 波幅提高，维持2 个月。治疗后，患侧皮层在TMS 刺激下产生肌电信号的点的数量较治疗前显著增加，而健侧无明显增加。Lee 等[10.11]均采用10Hz 刺激患侧，发现实验组吞咽功能显著改善，但与假刺激组无显著差异。Du 等[12]设置3Hz 患侧高频组，1Hz 健侧低频组，以及假刺激组。发现真刺激组的改善效果可持续3 个月，2 组真刺激之间无显著差异。据此，研究者认为3Hz 患侧组和1Hz 健侧组在治疗吞咽障碍时同样有效。研究者发现，经治疗后3Hz 组患侧皮层兴奋性显著增高，而健侧皮层兴奋性改变无显著差异；1Hz 组健侧皮层兴奋性降低同时患侧皮层兴奋性升高。

Kim 等[13]采用5Hz 兴奋患侧皮层，未观测到患者吞咽功能的显著改善。Cheng 等[14]纳入15 例慢性卒中患者进行研究，使用5Hz 刺激患侧舌皮层，发现吞咽功能无显著提高。此实验刺激舌皮层，而舌主要参与口腔准备期及口腔期的吞咽过程，若患者主要吞咽问题存在于咽期，则治疗可能不对症；此外，研究样本量小，且2 组的样本数目差别（11/4）亦影响对结果的解读。Cheng 等认为，对慢性患者单纯使用rTMS 而不采用其它吞咽康复治疗可能效果不佳。

纳入的6 项研究中， 支持高频rTMS 治疗患侧后吞咽障碍改善的研究为4 项，由于招募的患者处于急性期或亚急性期，无法排除自然恢复对吞咽的影响。选用慢性卒中患者的唯一研究未能支持rTMS 的作用。因此，此种治疗方式的效果存疑， 未来的研究可探讨rTMS 结合其它治疗方式在慢性卒中吞咽障碍中的作用， 以排除自然恢复的影响。

3.2.2 高频rTMS 刺激健侧皮层

理论假设：吞咽功能由双侧皮层支配，增加健侧皮层兴奋性可能改善吞咽功能。

Park 等[15]利用高频rTMS 刺激健侧咽皮层，发现经过2周的干预， 视频吞咽造影功能障碍量表（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和渗透-误吸量表（penetration aspiration scale，PAS）评价结果较治疗前显著改善，而假刺激组却无明显改变。Michou 等[16]选取18 例慢性卒中患者，随机分入3 个实验组：5Hz rTMS 组、咽部电刺激组（PES）以及咽部电刺激加TMS 的配对联合刺激组（PAS）。每组患者做治疗前后对照。结果发现，仅有rTMS 组无显著差异。肯定PES 的同时质疑rTMS 的作用。回顾病史，18 例患者中有8 例曾经历多次卒中，其中3 例有双侧症状。研究者将双侧症状者较易激发MEP 的一侧定为“健侧”，可能对结果造成影响。此外rTMS 仅治疗1 次，而其他观测到显著疗效的研究者多采用至少5d 的疗程， 治疗时间减少可能使疗效不显著。选取此方式的试验仅有2 项，且结论不一致。未来的研究需要增加样本数量以提高说服力。

3.2.3 高频rTMS 刺激双侧皮层

理论假设：增加双侧皮层的兴奋性，可能促进吞咽功能的恢复。

Hamdy 等[6]发现人类吞咽皮层可能存在优势和非优势侧。Michou 等[16]的实验提示，临床上确定“吞咽优势半球”存在较大困难，从这个角度来说，刺激双侧一定会包含“优势半球”。Khedr 等[17]对22 例脑干梗死患者进行双侧3Hz的治疗。发现真刺激组治疗5d 后有显著改善且持续2 个月。而假刺激组的吞咽困难未改善且持续2 个月。实验结果提示大脑皮层的兴奋性提高可改善脑干梗死引起的吞咽障碍。Momosaki[18]等选取4 例慢性期双侧脑梗死患者。采用双侧3Hz 加高强度吞咽训练的方式，发现患者喉上抬的延迟时间缩短，误吸减少。Park 等[11]利用10Hz 刺激双侧下颌舌骨肌皮层，发现该组的改善相较于患侧高频组和假刺激组是显著的。由此研究者认为双侧兴奋性刺激要优于患侧兴奋性刺激。由于实验者未设置健侧高频刺激组，所以无法确认患者吞咽功能的改善是源于健侧皮层的恢复还是双侧皮层的恢复。

现有的3 项试验皆支持此方式的治疗效果，但其中一项试验仅纳入4 例患者，结合了其它治疗方式，并且无对照组，所以对rTMS 的治疗效果存疑。另有一项受试验设计的限制，无法探讨患者改善的具体机制。

3.2.4 低频rTMS 刺激健侧皮层：

理论假设：抑制健侧皮层的兴奋性，重建双侧皮层兴奋性的平衡可能改善吞咽功能。

Verin 等[7]对7 例慢性期卒中患者进行自身对照研究，发现患者治疗后吞咽障碍指数（dysphagia handicap index，DHI）显著改善，减少了咽腔的食物残留和吞咽液体时的误吸。效果持续2 周以上。提示rTMS 可能改善慢性期卒中患者的吞咽功能障碍。Kim 等[13]发现相较于5Hz 高频组和假刺激组，1Hz 低频组可显著改善患者的吞咽功能。提示单纯提高患侧兴奋性可能效果不佳，抑制健侧皮层以恢复双侧皮层兴奋性平衡可能更有利于促进吞咽功能的恢复。这与Du 等[12]的结论存在部分矛盾。Lim 等[19]发现相较于传统治疗，rTMS 和神经肌肉电刺激 （neuromuscular electrical stimulation，NMES）在早期（2 周）改善进食液体的吞咽功能的疗效更显著，但是两者之间差别不显著。因为NMES 是吞咽障碍的常规治疗方法， 佐证了低频rTMS 在治疗卒中吞咽障碍中的有效性。研究者在第4 周的随访时发现，治疗组与对照组的改善已无显著差异。Du 等[12]的试验如前所述， 提示低频健侧刺激和高频患侧刺激同样有效。Unluer等[20]在2019年报道，重新审视低频刺激对慢性卒中吞咽障碍患者的疗效。他发现虽然试验组患者的生活质量相较于对照组显著提高，1Hz rTMS 结合传统治疗的效果与单纯采用传统治疗在改善吞咽功能上无显著性差异。

回顾此前的研究，Verin 的试验样本量小且无对照组，无法排除安慰剂效应； 而Du 的评价指标未包含视频吞咽造影检查（videofluoroscopic swallow study，VFSS）等客观评估。综合来看，虽然早期的4 项研究得到了肯定的结果，但是最新的研究结论相反， 因此该方式的有效性存在争议。未来的研究应继续关注此方向并比较健侧兴奋刺激和抑制刺激，哪种方式效果更佳。

3.2.5 高频rTMS 刺激患侧皮层后低频rTMS 刺激健侧皮层

Zhang 等[21]首先采用此方式，试验共分为4 组。经过10d 的治疗后，使用此方式改善患者吞咽功能以及皮层兴奋性，要显著优于单独高频刺激患侧或低频刺激健侧组以及rTMS 空白组。此研究也引发了更多的研究设计思路，如刺激患侧和刺激健侧的顺序改变会不会影响治疗效果。

4 系统综述与荟萃分析

近几年共有4 篇系统综述和荟萃分析关注rTMS 与吞咽障碍的关系，选取的RCT 皆包括在本文中。Yang 等[22]在汇总了6 篇非侵入性脑刺激研究， 其中3 篇RCT 为rTMS研究，得出的结论为rTMS 治疗卒中后吞咽障碍有效，但是刺激患侧和刺激健侧的无显著差别。Pisegna 等[4]汇总了8篇非侵入性脑刺激研究， 其中4 篇RCT 为rTMS 研究，肯定了rTMS 对吞咽障碍有效， 并且刺激健侧皮层可能效果更佳（95%CI 0.14～1.16；P=0.01）。Liao 等[23]纳入6 篇rTMS的RCT 研究发现， 低频刺激和高频刺激都可以显著改善患者的吞咽功能，疗效可持续4 周，且推荐选取健侧或双侧皮层作为刺激部位。值得注意的是，上述3 篇文献的发表时间在2015年～2016年， 尚未纳入与结果相矛盾的新研究。Chiang 等[24]比较了rTMS、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） 以及NMES 在治疗急性期卒中后吞咽障碍的效果， 认为rTMS 是其中最佳的治疗手段，尽管作者选取了6 篇rTMS 的RCT，但是未能分别比较不同刺激频率和刺激部位的优劣。