mTOR抑制剂依维莫司在肿瘤临床中的应用进展

袁 冰，李晓蔻，谭煌英

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）属于PI3K（磷脂酰肌醇3 激酶）蛋白激酶类家族，在调节细胞生长、增殖、调控细胞周期等方面起重要作用[1，2]。mTOR 是在研究雷帕霉素作用机制中被发现的，起初雷帕霉素被用于抗真菌治疗，后经过研究发现其还具有抗病毒作用、免疫抑制作用、血管保护的作用及抗肿瘤活性的作用[3，4]。依维莫司（everolimus） 是一种新合成的mTOR 抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植后的排斥反应，后来经临床研究发现，依维莫司对于多种肿瘤的治疗是有效的[5]。以下就依维莫司的作用机制及其在肿瘤临床中的应用作一综述。

1 作用机制

蛋白激酶家族参与多种关键的细胞周期功能的调节，对细胞DNA 损伤、 修复及重组起调控作用， 而磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）参与的信号通路在细胞信号传导上起重要作用。作为PI3K/AKT 通路的下游效应物-mTOR，它可以促进细胞增殖。目前对于mTOR 的通路研究表明，其上游通路包含：①PI3K/Akt/mTOR 的信号通路；②LKB1/AMPK/mTOR 信号。下游通路包含：①4EBP1 通路；②P70S6K 通路[6，7]。其中广泛认为依维莫司作为第一代雷帕霉素抑制剂主要作用于PI3K/Akt/mTOR 通路来达到抑制肿瘤生长的目的[8]。

依维莫司作为mTOR 的抑制剂， 与细胞内FK506 结合蛋白（FKBP-2）形成抑制性复合物mTORC1，降低mTOR激酶活性，进而抑制mTOR 靶蛋白的合成而产生抗肿瘤作用[9]。此外，依维莫司可以抑制低氧诱导因子（如HIF-1）的表达和降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，降低细胞增殖、血管生成和葡糖摄取[10]，故依维莫司具有抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞代谢及肿瘤血管生成的优点，也因此越来越备受关注。

2 临床应用

2.1 晚期肾细胞癌（mRCC）

有研究[11]纳入经舒尼替尼、索拉替尼治疗无效的、共410 例晚期肾癌患者， 按2：1 随机分为依维莫司组 （n=272，依维莫司10mg/d）与安慰剂组（n=138，安慰剂）。最终结果：依维莫司组中位无进展生存期（PFS）为4.9 个月，安慰剂组中位PFS 为1.9 个月（HR 0.32；P＜0.001）；依维莫司组中位总生存期（OS）为14.8 个月，安慰剂组OS 为14.4个月（HR 0.87；P=0.162）。临床试验表明，依维莫司可用于在舒尼替尼/索拉非尼进展后mRCC 患者； 虽然该试验总的OS 无统计学差异， 可能与揭盲后部分安慰剂组转为依维莫司组治疗有关。该文也提及依维莫司组不良反应包括口腔炎、皮疹、疲劳及肺炎。另一项临床研究显示[12]，乐伐替尼+依维莫司组与单药依维莫司组相比， 前者可以显著延长无进展生存期 （14.6 个月vs 5.5 个月；HR 0.40；P=0.0005）。

2.2 伴有结节性硬化症的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）

SEGA 起源于室间孔附近的室管膜下结节， 好发年龄为0～23 岁，平均发病年龄为11 岁，是以TSC1 或TSC2 基因突变引起的常染色体显性遗传。治疗包括手术切除、mTOR 抑制剂及Gammada 刀治疗[13]， 而依维莫司可抑制mTOR 通路，进而用于治疗该病。Krueger 等报道[14]，选取符合要求的共28 例患者先给予依维莫司3.0mg/m2， 已达到5～15ng/ml 血药浓度。结果显示：根据独立的中央评估（基线与用药6 个月的比较），其中21 例患者肿瘤大小缩小至少30%，9 例患者肿瘤缩小50%（P＜0.001）。该文提出依维莫司可以使肿瘤明显缩小， 并且可以减少该病的发作频率，故该文提出在某些情况下依维莫司内科治疗可能是一个潜在替代手术切除的方案， 仍需进一步大样本长期研究。franz 等研究报道[15]，共纳入117 例患者按2：1 随机分为依维莫司组（n=78，依维莫司每日4～5mg/m2，最终达到血药浓度为5～15ng/ml）与安慰剂组（n=39，安慰剂），结果：依维莫司组27 例患者肿瘤大小缩小50%， 而安慰剂组肿瘤大小无明显变化（P＜0.0001），此实验结果支持依维莫司用于SEGA 的治疗。Joanna 等研究[16]，选取经标准治疗（12个月）后，减少依维莫司的量以观察其有效性及安全性。共入组10 例患者，入组患者先采用标准治疗（依维莫司每天1 次，最终达到血药浓度为5～15ng/ml）后以此剂量维持治疗12 个月， 后将依维莫司减量为每周服用3 次， 分别于0d、90d、180d 及360d 时随访本组患者肿瘤大小， 结果显示：与标准治疗组比较，未见肿瘤明显增长，不良反应的严重程度及频率明显下降。

2.3 晚期神经内分泌肿瘤

Yao 等[18]于2011年在《新英格兰医学杂志》发表一项依维莫司治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的Ⅲ期临床试验（RADIANT-3），共纳入符合要求的410 例晚期pNET患者，按1：1 随机分为安慰剂组（n=203，安慰剂+最佳支持治疗）与依维莫司组（n=207，依维莫司10mg/d+最佳支持治疗），结果表明：与安慰剂组相比，依维莫司可显著延长晚期pNET 患者的无进展生存期（11 个月vs 4.6 个月；HR 0.35；P＜0.001）；依维莫司组相对安慰剂组有6.3 个月的生存获益 （OS，44 个月vs 37.7 个月，HR 0.94；P=0.30），2 组OS 无统计学差异， 可能与部分安慰剂组中的患者在研究揭盲后转为依维莫司组有关[17，18]。Yao 等人发表了一项依维莫司用于晚期胃肠道或肺来源的神经内分泌肿瘤的随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究[19]，方法：共纳入302 例患者，按2：1 随机分为依维莫司组（n=205，依维莫司10mg/d+最佳支持治疗）与安慰剂组（n=97，安慰剂+最佳支持治疗），结果：依维莫司组中位PFS 相对安慰剂组提高了7.1 个月（11 个月vs 3.9 个月；HR 0.48；P＜0.01）。随后，2017年对RADIANT-4 临床试验中入组的90 例肺NET 进行了亚组分析[20]，依维莫司组较安慰剂组中位PFS 提高了5.6 个月（9.2 个月vs 3.6 个月；HR 0.50；95%，CI 0.28～0.88）。亚组分析中提出依维莫司常见不良反应（口腔炎、血糖升高、感染）与RADIANT-4 临床试验结果类似。

2.4 晚期乳腺癌

2012年发表一项关于依维莫司联合依西美坦治疗经非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败后ER（+）、HER2（-）、绝经后晚期乳腺癌患者的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）。纳入724 例女性患者，按2：1 随机分成依维莫司组（n=485，依维莫司10mg/d+依西美坦25mg/d）与安慰剂组（n=239，安慰剂+依西美坦25mg/d）。经18 个月治疗后，依维莫司组患者最终PFS 延长4.6 个月（7.8 个月vs 3.2 个月；HR 0.45；P＜0.01）[21，22]。Tesch 等人发表一项关于依维莫司联合依西美坦治疗ER（+）、HER2（-）、绝经后晚期乳腺癌：开放、单臂、ⅢB 期4EVER 试验[23]。结果：最终反应率（ORR）为8.9%（95% ；CI 5.8～12.9%），中位PFS为5.6 个月（95%CI 5.4～6.0 个月），证实依维莫司联合依西美坦可以治疗绝经后晚期乳腺癌；最常见的3/4 级不良事件为口腔炎 （8.4%）、 全身健康恶化 （6.7%）、 呼吸困难（4.7%）和贫血（4.3%）。Andre 等人研究一项关于依维莫司用于曲妥珠单抗耐药的、HER2（+）、晚期乳腺癌：随机、双盲3 期临床试验（BOLERO-3）[24]，纳入569 例患者，按1：1随机分为依维莫司组（n=284，依维莫司5mg/d+曲妥珠单抗2mg/kg+长春瑞滨25mg/m2）与安慰剂组（n=285，安慰剂+曲妥珠单抗2mg/kg+长春瑞滨25mg/m2）。结果证实依维莫司组（曲妥珠单抗+长春瑞滨联合依维莫司）可以显著延长患者PFS（7.0 个月vs 5.78 个月；HR 0.78；P=0.01）。

3 安全性管理

临床研究显示， 依维莫司常见副作用包括口腔炎、皮疹、非感染性肺炎、感染、代谢异常等，其中口腔炎、感染和代谢异常最为常见。基于美国FAERS 数据库分析，依维莫司不良事件排名前3 位的分别是死亡382 例、口腔炎168例、恶性肿瘤恶化154 例， 三者所占比例为37.68%；还提出呼吸困难、食欲下降、体质下降、恶心呕吐等不良事件是依维莫司说明书中没有记录的， 提示在临床中需注意[25]。对于非感染性肺炎是临床医生颇为关注的不良反应， 据文献报道其不良反应发生率为6.1%～13.5%[26]。周爱萍等[27]对使用依维莫司的安全性管理，给出了专业性建议。对于使用依维莫司治疗的患者，治疗前应做基线评估，询问既往病史， 确保使用前无感染及血糖、 血脂等代谢异常；其次，定期行胸部CT 检查；另外治疗过程中一旦出现不良反应需及时处理。对于依维莫司的不良反应要做到全面掌握患者病史及疾病特点，评估风险，教育患者做到四早：早发现、早治疗、早干预、早上报，对于大多数不良反应通过支持治疗和调整药物剂量可以得到缓解[25，26]。