基于“虚、毒、瘀”浅谈结直肠癌的病机和治疗

孔宪斌 杨振弢 彭莹莹 王方园 卜志超 孟静岩

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，全球肿瘤发病率中排名第四，死亡率排名第二[1]，中医药治疗CRC经验丰富。CRC的中医描述可见于积聚、癥瘕、肠覃、脏毒、肠癖、锁肛痔等病症的记载。如《灵枢·水胀篇》中说：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，碑而内著，恶气乃起，瘟肉乃生。其始生也，大如鸡卵，稍以益大，至其成如怀子之状，久者离岁，按之则坚，推之则移，月事以时下，此其候也，即为肠覃。”上述描述症状与CRC表现相似。CRC形成的主要病因、病机总结为“虚、毒、瘀”。根本病因在于体内癌毒旺盛与正气虚损。正气不足、血瘀、癌毒常是相互错杂，互为关联，根本病变机制是脏腑阴阳失调。血瘀、癌毒为标，正气不足为本，二者互为因果，由虚而致积，因积而益虚。

1 虚证与CRC关系

《灵枢·百病始生篇》有“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。是故虚邪之中人也，留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间，留着于脉，稽留而不去，息而成积”。即正气亏虚，外邪侵袭人体，最终发生积聚。CRC可由外邪侵袭、脏腑虚弱、饮食不节等所致，强调了正气在癥瘕发生发展中的作用，治疗上重视脾胃的枢纽功能。

1.1 脾虚是CRC的形成因素

脾为后天之本，与正气的盛衰密切相关。《活法机要》曰“壮人无积，虚人则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”，脾胃虚弱是积聚形成的关键。《景岳全书》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病。”肠风、脏毒产生的首因是肠胃虚弱，气血失调，脾气亏虚是CRC形成的内在因素[2]。同时，脾虚是肿瘤微环境形成的关键病机[3]。《金匮要略》强调“脾旺则四季不受邪”，脾控制着免疫细胞的分化、成熟，脾虚则形成免疫抑制微环境[4]。脾虚导致津液代谢障碍，则痰湿壅盛，而痰湿是肿瘤酸性微环境的组成物质。同时，脾虚所致气血生化乏源，机体组织处于消耗状态通过无氧代谢诱发大量酸性代谢产物堆积，造成肿瘤酸性微环境。因此，脾虚是肿瘤微环境中局部低氧、低 pH 的直接原因[5]。免疫抑制和酸性微环境共同加重相关炎症，形成恶性循环。

1.2 免疫抑制与CRC的关系

1.2.1 免疫抑制与正气不足相呼应 正气不足是CRC发病的关键因素，常导致脏腑功能经络失调，致使气血运行不利，气机失调，血瘀脉阻，并引起水液代谢紊乱，痰湿内生，加重气血运行障碍，并因邪气积聚与病理产物互结而诱发肿瘤，上述因素相互影响，互为因果。《医宗必读·积聚》云：“积之成也，正气不足，后邪气踞之。”明确指出积聚因正气亏虚，外邪侵袭人体所致。《素问·评热病论篇》曰“邪之所凑，其气必虚”，提示正气不足与肿瘤密切相关，CRC因虚致癌，又因癌而愈虚。《诸病源候论》云“积聚者，阴阳不和，脏腑虚弱”，说明脏腑气血虚弱是肿瘤发生的病理基础，上述均强调了正气不足诱发肿瘤的关键机制。正气不足是人的元气、气血不足，当卫外之气无以化生，则难以抵抗内外合邪，这与免疫抑制引起体液免疫和细胞免疫功能降低发生免疫逃逸诱发肿瘤的过程具有相似之处。免疫抑制发生时，肿瘤细胞通过升高Treg、抑制 NK 细胞表面活化受体、诱导M2型巨噬细胞等多种途径逃避免疫杀伤，从而诱发CRC[6]。CRC发生后，免疫微环境发生变化，易出现正虚体质，加之手术、化疗等侵害，常易导致耗气伤血和免疫抑制，促进了肿瘤转移[7-8]。因此，免疫抑制是正气不足概念的延伸和现代医学的具体阐释。

1.2.2 肠道菌群可调节免疫抑制 肠腑功能活动正常依赖于肠道微生态稳定，肠道菌群失调可引起正气不足，正气不足则邪恋，使得肠道菌群结构失衡愈发严重，促使CRC的发生发展。当正气不足时，肠道致病菌丰度增加，其类似于虚邪侵害肠道屏障，抑制免疫，诱导肿瘤发生；补充益生菌可调节抗肿瘤相关免疫，降低致病菌丰度，起到抗肿瘤效应，利用肠道菌群的平衡与失调可阐释正邪消长理论。当肠道致病菌核梭杆菌丰度升高，则邪气亢，可诱导免疫逃避，促进CRC的发生[9]。有益菌双歧杆菌增多，则正气旺能够激活免疫反应，诱导杀伤性 T 细胞发挥抗肿瘤效应[10]。补充有益菌视为固护正气，降低肠道致病菌即为抵抗邪气，体现“损有余而补不足”的治法，通过调整肠道菌群紊乱可达到扶正祛邪目的。

2 癌毒与结直肠癌关系

癌毒源于中医对毒邪的认识，《素问·五常政大论篇》曰“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”邪气亢盛即为毒。周仲瑛教授提出癌毒学说，即癌邪为患，必夹毒伤人，正气亏虚[11]。癌毒是在脏腑功能失调，气血郁滞的基础上，受多种因素诱发肿瘤的致病，癌毒与痰、瘀互结，具有起病隐匿、变化多端、难以治疗等特征。

2.1 炎症促进癌毒的形成

炎症在中医理论中属于湿热之邪，湿性重浊，其性趋下，下注肠腑而发病，热邪灼伤肠道津液，入血则耗血动血，使大肠失于濡养，损伤肠络，若经久不愈，毒邪蕴结，使得肠粘膜异常增生，进而呈现出炎症-不典型增生-癌变的发展规律，肿瘤炎症微环境充斥大量的炎性细胞因子、趋化因子等，引起抑癌基因失活，并促进肿瘤的迁移和血管生成[12]。肿瘤炎症属于癌毒范畴，肿瘤微环境中的炎症因子与癌毒相似，且炎症微环境促肿瘤转移的病理过程与癌毒缠绵不愈、易于传变的特点互通，体现了中医毒邪流窜走注的病理特点，肿瘤炎性微环境与癌毒具有相关性[13]。

2.2 外泌体促进癌毒形成

癌毒与肿瘤细胞来源外泌体功能相似。肿瘤细胞来源外泌体可介导细胞间传递信息，诱导上皮间质转化、免疫逃逸、侵袭。肿瘤微环境存在的酸性、缺氧条件也是外泌体释放的诱因，外泌体亦可降低肿瘤微环境的PH值，形成恶性循环，加重酸性微环境。痰(湿)毒的重浊、黏滞、趋下特性与酸性微环境特征相似。且癌毒内生，阻滞气机，血流不畅，运行受阻的表现与肿瘤微环境中微循环障碍，缺氧状态促使血管增生相似。肿瘤患者体内酿生痰湿，日久郁而化热，形成热毒与肿瘤细胞来源外泌体释放花生四烯酸、前列腺素等炎性因子相似[14]。肿瘤来源外泌体诱导的酸性微环境、微循环障碍、炎症因子等环节是产生癌毒的重要因素，且肿瘤来源外泌体与癌毒诱导肿瘤侵袭转移的功能均具有多靶点多途径等特点。

2.3 肠道菌群紊乱促进癌毒形成

肠道菌群紊乱有可能是癌毒的来源，肠道细菌可产生生命所必须的物质，也产生许多有害物质，肠道菌群失调后，肠道菌群结构发生改变，致病菌大量增殖，肠粘膜屏障功能破坏，菌群及其产生的代谢产物进入机体发挥相应作用。炎症性肠病常出现原籍菌的减少，活动期则出现微生物易位，如原定植于口腔的具核梭杆菌、克雷伯氏菌等易位到肠道而诱发炎症状态。机体的定植抗力下降，外来微生物入侵定植并引起感染或抗生素滥用造成菌群失调，破坏定植抗力使耐药菌繁殖。长期炎性因子刺激致使癌基因过表达，从而诱发癌变[15]。致病菌等邪毒致病，易耗伤正气，邪毒日久，阻碍津液输布，津液运行障碍而痰浊内生，阻滞气机，血运不畅，由痰致瘀，痰瘀兼夹邪毒，黏腻难以祛除。耗伤正气则邪盛正衰，致病菌愈胜则邪毒愈强，日久邪毒与痰、瘀等多种病理产物互结，待正气虚损之时，损伤肠络，诱发癌肿[16]。因此，致病菌所致癌毒是CRC发生发展的致病因素，也是病理产物，往复循环，互为因果。

3 血瘀与CRC关系

《难经本义》：“积，蓄也，言血脉不行，蓄积而成病也。”瘀血是肿瘤的发病因素。气为血之帅，气滞则血瘀，气机不利引起气滞血瘀，聚结成肿块。肿瘤患者易出现甲皱等外周微循环障碍，血液循环中常出现白色微血栓，与疾病进展呈正相关。血液高粘状态利于新生血管的形成，使癌细胞不易被药物、免疫细胞识别，对肿瘤转移有促进作用[17]。微循环障碍等病理性改变，与血瘀病机密切相关，与中医学“血瘀证”的血脉瘀滞不畅、血行阻滞一致，可视为CRC“血瘀证”的具体表现。血瘀是CRC发生、发展的重要机制，瘀血滞留于肠腑，气血运行不畅压迫组织脉络，导致脏腑功能紊乱，表现为正气不足，正气不足和瘀血互相作用，形成恶性循环。由于脉络不通，血脉流注于其他组织，即癌毒累及其他脏器，发生传变。

4 CRC的治疗

CRC发病以正虚为本，瘀毒为标，中医以整体观念和辨证论治为基本原则，在缓解症状、调节免疫等方面发挥重要作用。主张“坚者消之，结者散之，留者攻之，损者益之”，故以健脾扶正，化瘀解毒为主。

4.1 虚证的治疗

4.1.1 健脾扶正法 CRC肿瘤的形成以“脾虚”为先，脾为后天之本，主运化，若脾气虚弱，不能将水谷精微化生为气血，气血不足常出现神疲乏力、面色少华、大便不成形、舌质淡、脉细弱等证。因“脾虚未复、余毒未尽”，扶正强调“健脾”，以健脾益气、解毒除湿为治则，常用四君子汤联合槐花地榆加减治疗[18]。脾虚是CRC发病之本，益气健脾扶正需贯穿始终，用药常选用太子参、党参、黄芪等益气药物补脾胃之虚，司运化之职，同时选用茯苓、半夏、薏苡仁、白术等渗利湿浊，使补而不滞，增强脾胃的运化功能[19]。

4.1.2 提高免疫功能的中药治疗 针对正虚邪盛证，扶正培本法能够调动自身潜力来抗癌或遏制肿瘤的发展，达到“养正积自消，邪去正方安”目的。当机体免疫功能低下时，癌细胞无法被识别杀灭，导致肿瘤转移。扶正培本法能调节免疫功能，激活效应T细胞等，从而增强杀灭癌细胞功能，控制转移灶的形成[20]。可选用扶助正气的药物以调节免疫，如四君子汤可以提高免疫器官指数，改善免疫功能[21]。使用黄芪、西洋参、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草能显著提高 CD4+/CD8+、NK 细胞等水平[22]。同时，肠道有益菌视为人体正气，养正则邪气衰，选择调节肠道有益菌的药物即体现扶正祛邪的思路以外，又通过改善肠道屏障、抑制炎症、防止病原异位，增强机体免疫力起到抑制肿瘤作用。四逆汤能够减少致病菌脆弱拟杆菌等丰度，增加有益菌乳杆菌、艾克曼菌和双歧杆菌丰度增强肠道免疫[23]。铁皮石斛多糖提高肠道菌群多样性，提高血清免疫球蛋白水平和巨噬细胞的吞噬能力[24]。扶正培本法与目前肿瘤的免疫治疗有异曲同工之妙，都是希望激活自身抗癌因素来抑制肿瘤病灶。因此，扶正培本法与免疫治疗的联合治疗方案值得进一步研究，以利于中药现代化发展。

4.2 癌毒的治疗

癌毒具有损伤正气、起病隐匿、发病迅猛、流动不定、难以清除等特点，癌毒是能引起机体功能严重失调进而产生剧烈反应的致病因素，癌毒阻滞体内，常导致脏腑、经络功能失调，诱发痰浊、瘀血等病理因素，并以痰瘀依附成形，杂合为病。

4.2.1 痰毒的治疗 结直肠癌患者常出现因情志不遂、饮食失调影响脾胃功能，脾失健运，津液难以布散，导致痰湿内盛，与癌毒互结，形成痰毒，阻滞气机，大肠传导失司。痰毒与肿瘤的转移关系密切，痰与毒相互交结，使肿瘤缠绵难愈，痰毒善于流窜，常引起肿瘤的浸润和转移。难病多毒，怪病多痰，当从痰论治，以防肿瘤复发转移。痰毒证治以化痰散结、抗癌解毒为治则，常用二陈汤、消瘰丸加减，选用的化痰解毒药有白附子、天南星、僵蚕、山慈菇、猫爪草、法半夏、牡蛎等[25]。脾为后天之本，气血生化之源，主运化水液；肾为先天之本，主司和调节全身水液代谢的功能。脾肾二脏虚损都可导致肠络受损，水液运化失常，痰湿内停，若失治误治，日久则导致病邪传变。因此，脾肾共调是关键，化痰解毒法需建立在健脾补肾治法的基础上，使用薏苡仁、山药、芡实等与化痰散结药同用，达到健脾化痰，温阳利湿，以增强化痰解毒法，消散癌肿[26]。

4.2.2 瘀毒的治疗 瘀久生毒、瘀毒互结是晚期结直肠癌病机特点，毒与瘀结合，阻塞脏腑经络，气血紊乱，表现为瘀痛和瘕积，日久瘀毒化火，灼伤阴液，以至气血衰疲，阴阳衰竭。化瘀解毒法在肿瘤治疗中具有重要地位，活血化瘀，改善脏腑瘀血状态，使气血运行顺畅。临床多正虚邪实，兼见瘀毒，治疗应重视扶正祛邪、化瘀解毒，常用血府逐瘀汤、桃红四物汤加减治疗。具有消瘕破积、软坚散结的活血化瘀药可以发挥抗癌作用，如三棱、莪术、血竭、姜黄、山慈茹、海藻等，肿瘤常发生于人体正气亏虚时，因此，化瘀解毒法要建立在扶正的基础上，同时避免药物毒副反应发生。临床常用扶正类中药多能改善免疫功能，如灵芝、百合、石斛、太子参、仙鹤草、黄芪等[27]。

4.2.3 调节肠道菌群紊乱抑制癌毒 肠道菌群失调能激活炎性相关通路，释放内毒素，影响宿主代谢，抑制免疫反应，与CRC发生发展密切相关。中药可调节癌症患者的肠道菌群系统，产生更多的有益菌，改善肠道微环境抑制癌毒的产生。黄连、乌梅药对能够提高有益菌拟杆菌门、疣微菌门等丰度，降低致病菌厚壁菌门的丰度[28]。黄芩苷能降低肠道革兰阴性菌与阳性菌比，减少内毒素入血及炎性因子的分泌，减轻代谢性炎症[29]。中药可能通过直接调节肠道菌群中有益菌和致病菌的结构来消除癌毒，另外，中药可能被肠道菌群分解代谢产生新的有效成分通过抗炎、抑制上皮间质转化等方式起到抑制CRC的作用。肠道菌群是目前的研究热点，亟需利用宏基因组，代谢组学等方法从肠道菌群角度进一步揭示癌毒的病机理论，为中药调控肠道菌群控制癌毒提供理论参考。

4.3 血瘀的治疗

血瘀证贯穿于肿瘤病程发展的始终，CRC发病日久，表现为典型的癥积之证。治当活血消积，理气止痛。活血化瘀药物可利于疏通肠络，缓消有形之积，肿瘤转移与癌细胞同内皮细胞的黏附、黏附因子的表达等密切相关，活血化瘀药具有直接抑杀肿瘤细胞、改善血液流变性、消除微循环障碍、促纤溶、免疫调节、提高化疗敏感性等作用[30]。赤芍有效成分没食子酸丙酯能改善血液流变性与凝固性[31]。川芎嗪具有抑制肿瘤、免疫调节、增敏化疗药等作用[32]。瘀化则血脉通，血脉通则癌毒除，活血化瘀药常用于恶性肿瘤治疗时，需要根据临证酌情选用，如养血活血药当归、丹参、桃仁、红花等；化瘀止痛药川芎、乳香、延胡索、三七等；破血逐瘀药三棱、莪术等；凉血散瘀药赤芍、凌霄花等，合理选用活血药物，有助于改善结肠癌患者临床症状，提高生存质量。

5 小结

针对CRC的治疗，需立足扶正、活血、解毒法。CRC发病以正虚为本，瘀毒为标，故以健脾扶正、化瘀解毒、提高免疫功能为主。针对痰毒、瘀毒证分别以化痰散结、抗癌解毒，扶正祛邪、化瘀解毒为治则，并重视调节肠道菌群紊乱抑制癌毒的作用。针对血瘀证使用活血化瘀药以改善血液流变性、微循环障碍等。综合使用扶正、活血、解毒法共同发挥抗肿瘤效应。扶正、活血、解毒法在临床已广泛应用，多在结肠癌术后，与化疗药物协同治疗，其具有协同性好、多靶点、减轻化疗药副作用等特点，具有扶正与祛邪的双重功效，在抑制肿瘤、减轻症状等方面具有一定优势。

CRC的治疗多以延长生存期、提高生活质量为主。通过扶正健脾，逆转免疫抑制，调节肿瘤微环境，是CRC治疗的研究方向。针对癌毒，临床使用严格遵守《药典》中毒性药物的剂量和用药时间，以辨证为核心，重视配伍，起到增效减毒作用。活血化瘀药需正确使用，禁用于出血性肿瘤、配伍扶正药物等。目前使用扶正活血解毒法治疗CRC的临床研究大都是化疗结合中药，而仅以中药为主的临床研究较少。且抗癌中药的作用是多靶点多通路的，其机制尚未完全明确。因此，开展中药抗癌机制的基础研究以及针对中药为主的多中心、双盲临床随机对照研究势在必行。