慢性射血分数降低的心力衰竭中西医治疗进展※

吴凌华 王 萍 刘付昌盛 林远茂 刘华盛 康善平

(广西中医药大学附属瑞康医院老年病科，广西 南宁 530011)

心力衰竭(heart failure，HF)是临床上心血管疾病的终末期，常伴有器质性心脏疾病，是一种迁延不愈的慢性疾病。以往中华医学会心血管病学分会按左心室射血分数(LVEF)将HF分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)2种类型。而《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]在2016欧洲心脏病协会(ESC)发布的相关指南基础上，重新以LVEF为标准，将LVEF<40%的HF称为HFrEF，40%≤LVEF<50%的HF称为射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)，LVEF≥50%的HF称为HFpEF。HFrEF患者较其他2种类型的HF患者病情更加严重，预后更差。HF根据其发病速度和时间可分为急性和慢性，现对慢性HFrEF中西医治疗研究进展综述如下。

1 现代医学对慢性HFrEF的认识

慢性心力衰竭(CHF)是最严重的心血管疾病之一，可引起高危患者较高的发病率、死亡率及后续高昂的治疗费用。慢性HFrEF是CHF最严重、最常见的分型，数据显示，我国慢性HFrEF患者约占CHF患者的40%[2]，且临床上慢性HFrEF患者症状更加明显，治疗也十分棘手。CHF是由于心脏结构及功能异常导致心室收缩及舒张功能障碍的一组复杂临床综合征[1]。当心肌病变导致严重的左心室损害从实质上降低左心室射血功能时，此时的CHF称为慢性HFrEF。左心室充盈压升高，引起肺淤血，进一步减少心排血量。因此，慢性HFrEF的特点是早期心脏舒张末期容积的增加以维持心脏每搏输出量，从而导致LVEF降低。慢性HFrEF的发病机制复杂，心肌病变和心脏负荷过度是其最基本的病因。目前，心肌病变、损害及心肌细胞丧失所致的冠心病已然成为慢性HFrEF最主要的病因，而引起慢性HFrEF发生的另一重要因素是高血压性心脏病导致的持续性心脏负荷过重及异常。因此，早期积极预防冠心病保持血管通畅及控制血压可有效降低患者慢性HFrEF的发生率及住院率。

2 中医学对慢性HFrEF的认识

中医学中没有类似慢性HFrEF相关病名的说法，但其与“水肿”“痰饮”“胸痹”等中医疾病相似。不同医者对其病因病机有不同见解，黄丽娟教授认为，慢性HFrEF乃五脏同病，虚实夹杂，本虚标实，以心气(阳)虚为本，以血瘀为标[3]。李应东教授将慢性HFrEF病因病机总结为心阳亏虚，痰饮停聚，瘀血阻络，并提出其经验治则，以补益脾肺之气，温补心肾之阳为本，活血利水治其标[4]。胡芳等[5]从“心肾相交”的角度探究慢性HFrEF的病机，提出“肾虚邪伏”这一基本病机。根据临床各医家的见解，我们认为慢性HFrEF基本病机为本虚标实，以气虚为本，日久可出现阳气虚衰，气阴两虚，阴阳俱虚；以瘀阻为标，常兼有痰饮、水停等。其与心、脾、肺、肾等脏器有关，故治疗上应以补虚泻实、标本兼顾为治则，多以温阳利水、活血化瘀及益气助阳等治之。

3 西医治疗

3.1 传统“金三角”药物治疗 临床上常将血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂称为治疗CHF的“金三角”药物[6]。慢性HFrEF的治疗目标是改善患者当前临床症状，减少再入院率，最终改善预后，降低死亡率。“金三角”药物已被证实可有效帮助慢性HFrEF达到最终目标。①ACEI/ARB：通过抑制血管紧张素转换酶作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体，长期应用6个月以上可有效改善慢性HFrEF患者左心室射血功能及血流动力学，避免心室重构。张晓华[7]通过对150例原发性高血压伴慢性HFrEF老年患者在常规治疗基础上加用ACEI药物，结果显示可明显提高患者运动耐力，降低患者脑利钠肽(BNP)及C反应蛋白(CRP)水平。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]推荐所有慢性HFrEF患者均优先使用ACEI，当患者不能耐受ACEI(主要出现干咳和血管神经性水肿等副反应)则选用ARB，但心功能Ⅰ级患者不建议使用ARB。②β受体阻滞剂：通过减缓心率及阻断心脏β1受体，降低心肌舒张力，提高心肌收缩力，达到改善心功能的作用[8]。韩冲锋[9]在ACEI/ARB治疗基础上联用β受体阻滞剂治疗慢性HFrEF患者，发现其疗效显著，能有效改善患者预后。慢性HFrEF患者在长期应用ACEI/ARB等药物的基础上，再联合β受体阻滞剂的使用，其HF症状改善更加显著。③醛固酮受体拮抗剂：通过阻断醛固酮受体合成，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统的调节，从而调整神经-体液调节和改善心脏泵血功能。虽然短期使ACEI/ARB可以抑制循环醛固酮水平，但长期使用并不能维持这种抑制。所以临床会在ACEI/ARB和β受体阻滞剂使用基础上联用醛固酮受体拮抗剂螺内酯。杨岚[10]通过临床研究证实，在ACEI和β受体阻滞剂基础上加用螺内酯，可以有效改善慢性HFrEF患者心室重构，进一步提高临床疗效。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]推荐慢性HFrEF患者在ACEI/ARB和β受体阻滞剂等治疗后仍有症状时使用螺内酯，且螺内酯早期与袢利尿剂联用，可增强保钾利尿效果。但螺内酯对肾功能不全患者会出现高血钾等不良反应，临床应用仍需密切观察。

3.2 对症药物治疗 利尿剂及洋地黄类药物临床可有效缓解慢性HFrEF患者出现的水肿、充血及心房颤动等症状，虽然此类药物不能改善患者的预后，但在安全使用范围内也不会增加患者的死亡率。①利尿剂：通过利尿以减轻肺水肿、外周水肿及心脏负荷，从而改善慢性HFrEF患者的运动耐量，所以合理使用利尿剂是治疗的关键。现阶段临床上广泛应用袢利尿剂，最常用的是托拉塞米和呋塞米。郭美清[11]选取2组HFrEF患者分别使用托拉塞米和呋塞米进行治疗，治疗后2组24 h尿量均增加，证实袢利尿剂疗效明显，且托拉塞米安全性优于呋塞米。但利尿剂存在严重的副作用，包括电解质失衡及心律失常等，且过度利尿易出现利尿剂的抵抗。利尿剂是治疗慢性HFrEF的基石，贯穿了整个治疗的始终，所以临床使用上需时刻监控患者尿量及电解质指标。②洋地黄类药物：是一种Na+/K+-ATP酶或钠泵的抑制剂，通过调节钠钙离子从而增加心排血量，提高心肌收缩能力，适用于快速心室率或HFrEF。临床常采用的是口服低剂量地高辛和静脉注射西地兰的方式给药，张娟[12]通过临床对照研究证实，这2种洋地黄类药物联用可快速改善心功能，恢复心肌供血。洋地黄类药物有一定的毒性，应用过量会导致心律失常等洋地黄中毒症状，故需要临床医师在安全范围内小剂量应用，且密切监测浓度。

3.3 新药治疗 近年来药理界不断创新，研制出很多具有突破性的新药，在慢性HFrEF治疗方面效果显著，但因其价格昂贵，临床应用受到了限制。①血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)：是脑啡肽酶抑制剂和ARB的组合药，具有抑制脑啡肽酶和AngⅡ受体的双重作用。临床应用最为广泛的是沙库巴曲缬沙坦。张维等[13]采用沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性HFrEF患者，发现其可有效改善患者心功能，降低血清N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，且治疗效果优于传统的ACEI/ARB治疗。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]建议慢性HFrEF及心功能Ⅱ～Ⅲ级患者在能够耐受ACEI/ARB的情况下，建议使用ARNI代替传统的ACEI/ARB，以更好地改善HF症状、心脏功能及生活质量，而在临床使用中值得注意的是，ACEI转换ARNI治疗时，需停用36 h，ARB则不需要停用。②伊伐布雷定：作用于窦房结，通过特异性抑制心脏起搏电流(If)而减缓心率。邹卓璇等[14]通过临床对照试验，发现伊伐布雷定可增加慢性HFrEF患者血浆桥接整合因子1(Bin1)含量，改善衰竭心肌兴奋-收缩耦联，提高心肌收缩力，且安全性高。临床上伊伐布雷定常作为β受体阻滞剂的补充或过渡治疗药物，并不是单纯的替代药物。伊伐布雷定适用于LVEF<35%的慢性HFrEF患者，且患者为窦性心律，无心动过缓等，所以临床使用中应密切监控患者心率。③左西孟旦：是钙离子增敏剂，也是钾通道开放剂，同时兼具有正性肌力和扩张血管的作用，亦可有效预防慢性HFrEF患者急性失代偿的发生。吴林栩等[15]在常规药物基础上联合左西孟旦治疗慢性HFrEF患者150例，治疗后总有效率93%，疗效显著，且副作用低。临床应用上，虽然左西孟旦不增加心肌的耗氧量，减少一些心脏副作用的发生，但其对患者的预后及肝肾功能的影响还存在一些争论，仍需大量临床数据和试验进行考证。④重组人脑利钠肽(rhBNP)：是肾素—血管紧张素—醛固酮系统的拮抗剂之一，其通过神经拮抗机制和扩张血管来达到治疗的目的。周凌青[16]临床研究发现，应用rhBNP不仅可以改善患者心功能，避免水钠潴留，降低再发率，而且可以有效缓解患者肾功能不全。因rhBNP具有利尿和降压的双重作用，临床使用需监控尿量、电解质及血压。此药仅在中国范围内使用广泛，还有待大量的研究。⑤钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂：通过作用于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，抑制其进入血液循环，使其从尿液排泄，从而达到降糖的目的。近期研究发现，SGLT2抑制剂可降低2型糖尿病患者的HF住院率[17]。杨光全等[18]亦在临床研究中发现，SGLT2抑制剂可有效改善慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的左室舒张功能。虽然SGLT2抑制剂在一定程度减低HF等心血管疾病的发生，但其作用于心血管的机制还存在很多争论，仍需进一步探究。

3.4 非药物治疗 随着科学的发展，医疗行业的进步将为HF患者提供更多治疗手段，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]推荐慢性HFrEF患者终末期可考虑进行心脏植入电子器械治疗(心脏再同步化治疗和植入式心脏复律除颤器)。基因治疗、心肌收缩调制术、迷走神经刺激疗法及干细胞疗法等新疗法的突破和创新，给慢性HFrEF患者带来一些新的光明。

4 中医治疗

中医治疗慢性HFrEF多联合西医常规治疗，且效果显著。中医药对慢性HFrEF的治疗以中药汤剂、口服中成药及中药注射剂为主。其中中药汤剂治疗的研究最为广泛，但多仅限于研究临床治疗后的近期观察，其预后和远期疗效都有待临床进一步考证。

4.1 中药汤剂 ①真武汤：出自《伤寒论》，乃温阳利水第一方。杜蕊等[19]通过检测HF大鼠的BNP、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)及热休克蛋白70(HSP70)水平表达来观察真武汤的疗效，发现低、中、高剂量真武汤均可降低HF大鼠BNP、Galectin-3及HSP70水平(P<0.05)。提示真武汤可有效降低HF大鼠血清Galectin-3及HSP70指标，改善心功能，缓解HF症状。王宇宏等[20]临床研究结果显示，真武汤联合西药治疗阳虚水泛型慢性HFrEF能够提高患者运动耐力及心功能。②血府逐瘀汤：一项综合数据荟萃分析显示，西药加用血府逐瘀汤的效果比单纯西药治疗更易改善慢性HFrEF患者的心、肾功能[21]。农文燕[22]临床研究结果显示，在抗HF西医治疗基础上，予血府逐瘀汤合苓桂术甘汤加减，可有效改善慢性HFrEF患者临床症状，提高生活质量。③保元汤：孟慧等[23]实验研究结果发现，保元汤可有效抑制心肌梗死后HF大鼠AngⅡ1型受体(AT1)、磷酸化-P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、转化生长因子β(TGF-β)相关蛋白的表达，有效改善大鼠心肌纤维化，阻止其心肌梗死向HF的发展。陈伟等[24]在西医干预基础上联合保元汤合枳实薤白桂枝汤治疗中-重度气虚血瘀型慢性HFrEF患者，结果显示联用中药可有效降低NT-proBNP水平。④苓桂术甘汤：现代网络药理学研究表明，苓桂术甘汤通过降低AngⅡ、调节交感神经系统(SNS)、抑制肾素—血管紧张素系统的活性等方式，达到防治HF的效果[25]。魏蜀君[26]检测CHF模型大鼠治疗前后的血清BNP、AngⅡ、内皮素(ET)指标发现，苓桂术甘汤可明显降低CHF大鼠血清BNP、AngⅡ、ET的水平表达，说明苓桂术甘汤在改善CHF大鼠心功能和抑制心室重塑方面有显著效果。陈少旭等[27]临床研究显示，在西药治疗基础上联用苓桂术甘汤治疗阳虚水泛型慢性HFrEF，可明显改善患者中医临床证候、心功能及运动耐量，且尚未发现副作用。⑤自拟方：王志倩等[28]临床应用益气活血利水方(药物组成：党参、黄芪、泽泻、丹参、红花、猪苓、茯苓、葶苈子、桂枝、甘草)联合西药治疗慢性HFrEF，结果显示其可以改善患者的心功能相关参数，提高免疫力。张明[29]在西药治疗基础上联合益气活血温阳利水方(药物组成：薏苡仁、黄芪、丹参、茯苓、制附子、车前子、桂枝、红花、葶苈子)治疗气虚血瘀水泛型慢性HFrEF患者，结果显示可提高患者临床疗效，改善心功能。

4.2 口服中成药及中药注射剂 ①芪苈强心胶囊：黄政等[30]实验研究显示，芪苈强心胶囊可能通过Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)通路降低HF大鼠心肌细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6水平表达，调节大鼠心肌炎症因子、减轻心肌凋亡及损伤，达到治疗HF的目的。刘涛等[31]在常规抗HF“金三角”药物治疗基础上联用芪苈强心胶囊治疗慢性HFrEF患者，结果显示能有效提高患者LVEF，优于单纯“金三角”药物治疗。②芪参益气滴丸：刘涛等[32]在抗HF西医治疗基础上加用芪参益气滴丸治疗慢性HFrEF患者，结果显示患者NT-proBNP和左心室舒张末期内径(LVDD)指标均低于单纯西医治疗。章轶立等[33]Meta分析结果显示，芪参益气滴丸联合西医规范化治疗可有效改善HF相关指标，且安全系数高。③麝香保心丸：黄明华[34]实验研究表明，麝香保心丸能有效改善HF大鼠心肌B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)及Bcl-2相关x基因(Bax)相关蛋白的表达，达到改善心功能、保护心肌组织的目的。俞静等[35]采用麝香保心丸联合西医常规治疗维持性血液透析伴慢性HFrEF患者，结果显示能降低患者BNP，升高LVEF，提高6 min步行试验距离。④心脉隆注射液：郝秋艳[36]临床采用心脉隆注射液联合常规抗HF西药治疗慢性HFrEF，结果显示能改善患者血浆BNP、心率减速力、运动耐力及心功能。刘志强等[37]对25篇文献进行Meta分析，发现心脉隆注射液应用于临床治疗HF有较高的副作用发生率，故临床使用需密切观察患者皮肤不良反应的发生。

小 结

“金三角”药物通过遏制神经内分泌系统过度激活，从而抑制心肌重构，改善慢性HFrEF患者的预后，但长期服用会出现不同程度的不良反应。而中医治疗HFrEF具有独特的优势，能够有效改善患者临床症状，提高运动耐力，且毒副作用明显少于西医治疗。现阶段寻找新的疗法从源头上缓解慢性HFrEF已经成为全世界心内科医生的共同目标。西医的创新，中医的经典，两者结合将是未来治疗慢性HFrEF的主要方向。