艾灸疗法调控炎症反应机制的研究进展

李蕾 王欣 李璨 徐家淳 焦召华 李岩

艾灸疗法是中医学外治法的重要组成部分。《医学入门·卷一》载：“凡病药之不及，针之不到，必须灸之。”由此可见，某些疾病因其自身特殊性使药物(包括汤剂、丸剂、散剂等)及针刺治疗对其无效时，必须通过艾灸疗法进行治疗。艾灸疗法简称灸法，是运用艾绒和(或)其他药物在体表的穴位上进行烧熨，借助灸火的热力或药物的作用，经过经络的传导作用，达到温散寒邪、活血化瘀、调和气血、协调阴阳、扶正祛邪的作用。现代研究表明，艾灸可以治疗各种炎症，或者对炎症性疾病具有治疗作用，疗效显著。本文对艾灸疗法调控炎症反应的相关文献进行整理分析，总结了艾灸疗法对炎症反应调控的中枢机制和外周机制，并进行综述，为今后的开发研究提供参考。

1 艾灸疗法调控炎症反应的中枢机制

1.1 艾灸疗法可调控下丘脑-垂体-肾上腺轴

艾灸疗法能作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPAA)，使β-内啡肽、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)以及糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的合成和释放增加，从而抑制炎症反应[1]。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种关节滑膜的慢性炎症，在类风湿性关节炎患者中，滑膜炎症产生和持续存在与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能下降密切相关[2]。研究表明，在类风湿性关节炎病程中，促肾上腺皮质激素和皮质醇(cortisol，CS)丧失正常分泌节律可引起下丘脑-垂体-肾上腺轴机制紊乱，从而促使致炎细胞因子分泌增加，病情加重[3]。艾灸可发挥双向调节作用，调整促肾上腺皮质激素、皮质醇节律紊乱，从而发挥抗炎作用。马文彬等[4]在0点、6点、12点、18点艾灸RA大鼠后测定促肾上腺皮质激素存在昼夜节律性，与对照组相比，中值明显降低，说明艾灸可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴各指标节律，达到控制炎症的作用。张丽瑛等[5]在22点对类风湿性关节炎患者双侧三焦俞艾灸后，发现在21点、22点、23点三个时间段的皮质醇水平较治疗前下降，说明艾灸可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，特别是其昼夜分泌节律紊乱而发挥治疗作用。高秀花等[6]实验发现艾灸RA家兔后，血清的皮质醇含量低于模型组，促肾上腺皮质激素含量则明显升高，说明不同灸法均能通过调整下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，从而发挥明显的抗炎效应。

1.2 艾灸疗法可影响糖皮质激素受体表达

糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)分布于身体众多部位，其中主要分布于海马。糖皮质激素是体内首要的抗炎物质，其抗炎、抑制免疫应答等重要作用是通过糖皮质激素受体介导的[7]，它的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴调控。艾灸能够通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控，影响糖皮质激素受体的表达[8-9]。刘旭光等[10]研究发现艾灸能影响海马、下丘脑的糖皮质激素受体表达，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴对糖皮质激素分泌进行有效调控，糖皮质激素能激活类风湿性关节炎滑膜细胞的糖皮质激素受体，在细胞水平对其炎症有抑制作用。周海燕等[11]研究发现艾灸能影响实验性RA大鼠海马糖皮质激素受体的表达，通过调节海马糖皮质激素受体的分泌，进而调节下丘脑-垂体-肾上腺轴以发挥抗炎的效应。

1.3 艾灸疗法可抑制褪黑激素分泌

褪黑激素(melatonin，MT)在人体中是由松果体分泌，能够刺激增加多种炎症因子，具有致炎的特性[12]。高骏等[13]研究表明褪黑激素可能通过抑制抗炎因子白细胞介素4(interleukin 4，IL-4)，阻止艾灸对辅助性T细胞(helper T cell，Th)亚群Th1/Th2细胞因子之间的平衡，对RA有促炎的作用；艾灸“肾俞”“足三里”可能通过抑制血清中褪黑激素水平，促进抗炎因子IL-4的分泌增加，调节Th1/Th2细胞因子之间的平衡来发挥抗炎的作用。褪黑激素受体分布于体内多个部位，分为不同的类型，其中与褪黑激素促炎作用关系最密切的是褪黑激素受体1B(melatonin receptor1B，MEL1B)。研究发现，艾灸可能通过抑制MEL1B受体在中枢海马的分泌，进而调节褪黑激素的分泌，发挥抗炎的作用[11]。

1.4 艾灸疗法可作用于胆碱能抗炎通路

胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)是一种神经-免疫调节机制，由迷走神经及乙酰胆碱构成，它通过迷走神经连接神经系统和免疫系统发挥抗炎作用[14]。炎症刺激信号通过传入迷走神经到中枢神经系统进行整合，整合后的炎症信号由迷走神经传出并在免疫细胞附近释放乙酰胆碱，与巨噬细胞等表面特殊的乙酰胆碱受体结合，将迷走信号传入细胞内，降低炎症因子水平，从而抑制全身和局部炎症反应[15-16]。张耀等[17-18]人的实验发现，艾灸对实验性RA滑膜炎症的治疗作用可能通过抑制滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-6和高迁移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)等促炎因子，从而抑制滑膜细胞过度增殖、新生血管形成及骨质破坏等来实现。在切断迷走神经的情况下，艾灸后实验性RA家兔关节滑膜液中的TNF-α、IL-1、IL-6和HMGB1等促炎因子水平较艾灸前显著降低，提示艾灸的抗炎作用可能与其兴奋胆碱能抗炎通路有关。

2 艾灸疗法调控炎症反应的外周机制

2.1 艾灸疗法可调节炎症因子表达

炎症细胞因子是参与炎症反应的各种细胞因子，其中起主要作用的有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。蒋文等[19]观察到温和灸能够降低血清中的IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，升高IL-10等抗炎因子的含量，通过调节促炎因子和抗炎因子间的平衡来达到治疗疾病的目的。张传英等[20]实验观察发现，艾灸肾俞穴能抑制RA大鼠继发性足跖与踝部肿胀，抑制血清中致炎因子IL-1的释放，提高免疫调节因子IL-2的含量，从而起到抗炎消肿的作用。季辉等[21]观察到艾灸能降低血清中IL-1β、TNF-α含量，提高IL-2含量，从而发挥抗炎的作用，且45℃的灸温能提高艾灸的作用。

麦粒灸是将艾绒搓成麦粒样大小的艾柱直接在皮肤上施灸的一种灸法。张梦雪等[22]认为，基于中性粒-淋巴细胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是一种炎性标志物的事实，麦粒灸干预治疗非小细胞肺癌患者后，NLR数值较治疗前下降，提示麦粒灸对肿瘤恶性炎症反应症状有消退作用。高梓珊等[23]研究发现麦粒灸能够显著降低实验性RA大鼠血清中的促炎细胞因子IL-17、TNF-α、IL-1b含量，说明麦粒灸可能通过抑制促炎细胞因子IL-17、TNF-α、IL-1b水平，起到抑制滑膜炎症的作用。刘红[24]认为麦粒灸可通过下调肿瘤患者IL-1β、TNF-α的表达，调节恶性肿瘤患者炎症微环境。

隔物灸又称间接灸，是在艾柱与皮肤之间垫隔中药材的一种灸法，根据中药材的不同可分为不同的隔物灸，如隔姜灸、隔药饼灸、隔蒜灸等。杨涵棋等[25]在实验中发现，直接灸、隔姜灸、温和灸均能降低RA家兔关节滑膜液中IL-1、TNF-α含量，其中以隔姜灸最为明显，说明隔姜灸更为显著地抑制IL-1、TNF-α炎性因子表达，从而发挥抗炎作用。梁虹等[26]发现，由于炎症反应是癌因性疲劳产生的因素之一，通过在癌因性疲劳患者双侧背俞穴施以由附子、生地、白术等比例研磨成饼的隔药饼灸后，患者血清中IL-6、TNF-α浓度明显降低，提示背俞穴隔药饼灸可以减轻癌因性患者的炎症反应。大灸疗法也是属于隔物灸的一种，其方法是将红萝卜 (或白萝卜) 切成2分(约0.6 cm)厚长宽1寸大小，腌制后置于穴位， 然后将紫皮大蒜捣烂如泥，摊平于萝卜片上后，手指在中间凹一圆圈， 中间放置艾绒，适用于久病体弱、虚寒痼疾、中阳不振、肾元不充及一切虚寒衰弱久病不能起床者[27]。陈今尧等[28-29]发现大灸疗法能够上调IL-10和转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的表达，下调TNF-α和IL-6的活性，抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应，对治疗强直性脊柱炎有较好的治疗效果。

2.2 艾灸疗法可促进热休克蛋白表达

热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)是在热刺激下产生的蛋白质，其中HSP70是家族中最主要的亚族，具有分子伴侣、细胞保护、抗细胞凋亡、参与免疫调节等多种功能[30]。马腾等[31]认为艾灸的温热刺激调节了中枢器官下丘脑HSPs的表达，从而激发了炎症组织对HSPs的大量表达，进而抑制了IL-1、TNF-α等炎症介质的表达。吴菲等[32-33]观察发现隔姜灸、温和灸、直接灸这三种不同的灸法作为一种生理性的温热刺激能够诱导炎症组织产生大量HSPs，对机体细胞进行保护，起到抗炎的作用，而隔姜灸在促进HSPs表达上优于温和灸和直接灸，从而抑制促炎因子的过度分泌，达到改善类风湿性关节炎的作用。

2.3 艾灸疗法可调控信号抑制因子信号通路机制

Janus络氨酸蛋白激酶-信号转导子和转录激活因子(Janus kinase signal transducersand activators of transcription，JAK-STAT)信号通路是一个重要的细胞因子传导通路，在许多细胞的生长、分化、增殖及其凋亡等方面发挥着重要作用[34]。已有研究证实，在类风湿性关节炎发病过程中，JAK-STAT信号通路处于激活状态并发挥致病作用[35]。滑膜细胞因子信号抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SOCS1)、SOCS3 在JAK-STAT信号通路中起负反馈调节作用[36]。杨馨等[37-38]实验发现SOCS1、SOCS3在炎症反应中有高水平表达，艾灸对RA家兔滑膜细胞中的SOCS1、SOCS3的异常活化有明显的抑制作用，认为艾灸疗法对RA滑膜细胞JAK-STAT信号通路负反馈因子SOCS1、SOCS3的有效调控是实现抗炎效应的重要机制之一。

2.4 艾灸疗法可抑制核转录因子κB通路

核转录因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是一种快速核转录因子，其信号通路调控细胞因子参与免疫反应、炎症反应等生物进程，是介导炎症反应的重要转录调节因子[39-40]，通常以p65/p50二聚体形式存在。肖爱娇等[41]发现大鼠脑缺血再灌注后，患侧脑组织出现大量炎性细胞浸润，发生了炎症反应，艾灸可能通过艾灸穴位，减少大脑皮质NF-κB p65蛋白的表达，从而降低血清IL-1β和IL-2含量，减少脑组织炎性细胞浸润，从而抑制脑缺血再灌注损伤病理过程中的炎症反应。章海凤等[42]实验研究发现膝骨性关节炎家兔中的关节软骨NF-κB p65/p50含量明显升高，说明膝骨性关节炎家兔与NF-κB p65/p50处于过度表达有关。而热敏灸能明显降低膝骨性关节炎家兔软骨中NF-κB p65/p50含量，减少炎症反应，可能通过调控NF-κB表达保护关节软骨损伤。赵继梦等[43]实验中发现隔药灸可能通过抑制NF-κB通路和信号传导及转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3， STAT3)磷酸化，减少血清促炎因子IL-6、IL-1β的释放，从而减轻溃疡性结肠炎大鼠的结肠炎症。

3 小结

“针之不为，灸之所宜”。艾灸疗法作为一种中医外治法，具有温通经脉、温散寒邪、调和气血、调和阴阳、扶正祛邪的作用，广泛应用于各种疾病。随着现代研究的深入和检测技术多样化，艾灸疗法调控炎症反应的机制主要包括中枢作用机制和外周作用机制，调节炎症因子和信号通路，从而达到治疗炎症性疾病的目的。通过整理文献发现，虽然艾灸疗法调控炎症反应的机制研究方面取得了较显著的进展，但仍然存在一些问题：(1)艾灸的灸量、穴位，以及时间存在差异，临床研究方法和治疗方案不统一，而这些因素是否会影响艾灸的抗炎作用并不明确；(2)对于艾灸疗法调控炎症反应的机理还集中于5年前的研究，近3～5年的研究较少。总而言之，未来有待进一步探讨艾灸疗法对炎症反应的作用机制，以便更好地应用于临床。