急性呼吸窘迫综合征中医药治疗研究进展

刘源 张晓琪 董妍 张林 董旭

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。其主要的病生理特征为肺顺应性降低，肺容积减少，严重的V/Q比例失调。临床特征主要表现为呼吸窘迫和进行性低氧血症，通常发病急、进展迅速，致死率可达48%～75%，由于较高的致死率而受到医学界的广泛关注[1]。ARDS的发病原因众多，不同原因造成的ARDS发病机制也不尽相同。其发生原因可分为肺内与肺外原因两种。肺内原因主要有炎症、挫伤、误吸等；肺外原因主要有严重感染、休克、手术损伤、药物中毒、输血过量等[2,3]。炎性反应通常被看作是感染、创伤因素导致ARDS的根本原因，ARDS是全身性炎性反应与代偿性抗炎反应平衡失常引起的机体破坏反应[4]。因此肺损伤发病的机制主要通过直接对肺泡上皮细胞损伤，与直接对肺毛细血管内皮损伤及间接损伤肺组织两条途径发生。其中脓毒血症、脓毒性休克、急性重症胰腺炎等急性全身炎性反应引导的第二条途径是导致ARDS的最重要原因之一，有研究显示脓毒血症导致的ARDS发病率高达25%～50%。Matthay等[5]认为ARDS的本质是弥漫性肺泡毛细血管损伤，肺毛细血管通透性增加所致的高通透性肺水肿。Monnet X等人证实大量的炎症介质及炎性细胞释放，造成了肺毛细血管通透性的增加，液体进入肺间质，进一步进入肺泡，导致肺组织水肿。自1967年首次报道ARDS病例以来，国内外众多学者进行了大量研究，但仍未找到治愈ARDS的良好对策。目前常规治疗包括病因治疗，采用肺保护性通气策略行气管插管呼吸机支持治疗，以及合理应用抗生素、糖皮质激素，控制液体出入量，营养支持等综合治疗。我国中医历经数千年的发展历程，逐渐积累了十分丰富的疾病救治经验，且在古代就有暴喘等类似ARDS病症的相关诊治记载。该文查阅了近5年ARDS的相关中医药治疗报道文献，为进一步构建系统的理论体系，建立客观的诊断指标，研究规范的辨证方法提供依据，为ARDS的临床治疗提供新的思路。

1 中医学认识

中医学并没有与ARDS对应的明确病名，一般根据其呼吸困难、喘憋气促、伴大汗、烦躁等症状，将它归属于 “喘证”、“暴喘”、“喘脱”、“肺胀”、“结胸”等范畴。现代医家对ARDS的病因病机认识侧重点也各有不同。栗艳茹等[6]认为肺失宣降、水液输布排泄失调是ARDS发病的重要病机。饮停日久聚而为痰，痰浊阻滞，则血脉运行不畅，痰浊瘀血阻滞，气机运行更加不畅。痰浊、血瘀、气滞互结互生，可生寒化热、化火化毒，热毒壅滞于肺，则加重气机紊乱。而痰饮瘀毒为气机紊乱的病理产物和中间环节。童晓萍等[7]认为外邪为主要致病因素，正气不足为内因，肺气失于宣降是该病的病机基础，热毒、气闭、痰热、瘀血、水饮等为重要病理因素，随着病程的进展，肺的气阴耗伤逐渐加重。同时邪热壅肺，肺失宣降，脏不容邪则还之于腑，影响大肠传导，致使腑实热结，浊气填塞。反之，燥热内结大肠，浊气上逆于肺则肺气壅滞。刘伟胜教授认为此病虚实夹杂多见，ARDS初期以痰、热、瘀、毒为主，后期痰、热、毒之邪渐祛，气、阴、阳均有不同程度的耗伤，正虚更甚，逐渐转为“虚喘”之证[8]。金星等[9]认为本病与感受外邪(如外伤、六淫、邪毒、疠气等)有关,邪毒壅肺、肺失宣降是病机基础，热毒、痰、瘀等病理产物蓄积，壅闭肺络、气机逆乱是发展加重的主要病理因素。全身气机失常，阴阳失调，后期出现阴阳两虚，阳微欲绝，或内闭外脱等危证。正虚邪盛、肺不主气是导致多脏器功能衰竭的这一严重后果的关键。隋博文等[10]由肺损络伤立论，认为外邪犯肺，入里化热，热迫血瘀，导致瘀热互结，加之正气不足，病邪内陷，痰瘀等病理产物互结入络，致肺络郁闭不通，咳喘时作，迁延难愈，为本虚标实之证。王今达从肺与大肠经络表里对应关系探讨，肺气受病不能下降于大肠，或大肠受病阻碍肺的肃降，均能使手太阴肺经经气不畅而致病，其致病因素以“热、毒、瘀”为主，基本病机为热毒壅肺，宣降失司，气滞血阻，瘀毒互结[11]。尽管现代各医家的观点不尽相同，但归纳起来病位主要在肺，随着病情的发展可涉及大肠、肾、心、脾、肝等。病因主要为外邪、痰湿、瘀血。病机为瘀毒组络，百脉汇聚不利，清浊出入失常，气机升降失司，进而宗气无法贯心脉以行血，加重气血瘀滞，水液失于布散而停积，出现呼吸窘迫，上逆喘息，胸膈满闷如塞。日久气阴耗损，阴损及阳，最终可致喘脱危症。总属 “本虚标实”之证。

2 临床证候

参考2008中华中医药学会发布《中医病证诊断疗效标准》，暴喘共分为五型，分别为气阴耗伤证、阳气暴脱证、真阴衰竭证、邪毒炽盛证、气滞血瘀证。林彬等[12]收集创伤后76例ALI/ARDS患者，观察其主要症状、舌质、舌苔、脉象，进行中医辨证分析，最后归纳总结76例患者中医分型，分为气血两虚、脾胃受损，痰湿内蕴、 阻滞气机，热毒内蕴、损伤肺络3 个证型。薄子波等[13]认为本病证属肺肾亏虚、血虚挟瘀血、水湿、热毒壅滞于肺，其本质为本虚标实，将ARDS分为3期，发热期证属热毒犯肺，治宜清热解毒，去痰平喘。喘咳期证属气虚血瘀，治宜补气活血，化痰利湿。喘脱期证属肺肾两虚，内闭外脱，治宜益气固脱，通闭开窍。陈岩等[14]通过聚类分析，认为聚成六类四诊资料分散性较好，证型分布清晰，较符合临床实际。研究认为疾病初起肺脏受邪、元气外脱，疾病中期正气损耗、气滞血瘀，疾病后期正气亏衰、阴液耗伤。刘伟胜教授则根据经验将脓毒症ARDS分为三期三型，初期温毒犯肺、热结肠燥，中期邪气仍盛、则痰瘀阻络，脏气渐衰，后期则气阴两伤、邪恋正虚[15]。刘建秋教授则认为本病早期始于肺，涉及心与大肠。病理因素不外乎热毒、水湿、血瘀， 三者交相错杂，以致疾病复杂难解，共分为3型：邪毒闭肺证、肠热燥实证、痰瘀互结证[16]。

3 临床治疗

3.1 辨证施治 李辉[17]在中医“肺肠同治”理论指导下辨证加用宣肺通腑类中药汤剂，以经方大承气汤为底，根据脓毒症常见三大主证辨证加用清热解毒、活血化瘀、补气补阴补阳之物。较西医对照组，可显著改善脓毒症ARDS患者机械通气时间、氧合指数及降钙素原(P<0.05)。起到防止内毒素及细菌异位，调节全身炎性反应，改善肺脏血流灌注，减轻肺脏氧化损伤的作用。杜超等[18]同样遵循“肺与大肠相表里”的中医学理论，认为大肠腑实证可导致肺损害，故辨证采用清肺承气颗粒(大黄、枳实、厚朴、黄连、半夏、瓜蒌)治疗“大肠腑实证”所致本病103例，治疗组患者氧和指数显著高于对照组(P<0.05)，而治疗组患者APACHE-Ⅱ评分、病死率、住院时间、住院费用等显著低于对照组(P<0.05)。肺肠同治法可显著减轻肺损害并改善预后，为“肺与大肠相表里”理论提供了实证。陈岩等[19]以人参、黄芪、蛤蚧、麦冬等扶正药物为底方，根据辨证结果，联合活血化瘀、清热解毒、清热化痰、利水渗湿、泻下攻积之法，治疗患者34例，较西医对照组促炎因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)]明显下降，机械通气时间明显缩短，病死率明显降低(P<0.05)。通过抑制促炎因子的表达而减轻肺部水肿。王安桥[20]将82 例ARDS患者辨为饮停挟热症，选方小青龙加石膏汤以解表化饮、清热除烦。经治疗患者各项体征与临床症状均得到有效好转，动脉血氧分压、氧合指数(PaO2/FiO2)及动脉血氧饱和度改善情况显著，中医证候总有效率80.49%，也显著高于进行常规治疗患者63.41%(P<0.05)。可有效改善患者肺部通气功能，提高疗效及改善患者预后。

3.2 古方化裁 陈秀华[21]利用大承气汤推陈致新、 荡涤肠胃、 下瘀血的功效，根据肺与大肠相表里， 通过泻大肠以化痰浊、 清肺热，治疗本病76例，结果观察组临床总有效率92.11%显著高于对照组71.05%(P<0.05)。大承气汤能有效降低血清IL-6、IL-8、IL-1β表达，改善患者凝血指标，临床疗效良好。常荣天等[22]通过现代药理研究总结出麻黄附子细辛汤具有抗炎、 消肿、 稳定血压、镇痛镇静，免疫调节及抗变态反应等作用，共治疗本病126例，在基本情况评分及应用抗生素时间、强度以及血管活性药物应用时间，机械通气时间，ICU住院时间，死亡率等方面均优于西医对照组(P<0.05)。于克静等[23]以葶苈大枣泻肺汤为主方加减，治疗肺挫伤合并ARDS患者100例，观察组治疗总有效率87%明显高于对照组74%(P<0.05)。可明显降低炎性反应递质水平，抑制炎性反应，有效地改善氧合，提高患者生存率，降低病死率。王宏凯等[24]同样以葶苈大枣泻肺汤加减治疗本病31例，与对照组比较，治疗组RR、pH值、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PCO2)、PaO2/FiO2均好转(P<0.05)，治疗组机械通气时间、ICU治疗时间明显缩短(P<0.05)，28 d病死率治疗组为35.5%，优于对照组41.9%(P>0.05)。能明显改善患者肺功能，缩短呼吸机通气时间及ICU住院时间，但对病死率无明显影响。原艺[25]遵循“病痰饮者，当以温药和之”的治疗原则，选用小青龙汤通过发挥其温中散寒、化饮止咳的作用，治疗本病86例，治疗组TNF-α、IL-6和中医证候评分、血气分析、急性生理慢性健康状况评分较治疗前均改善，且明显优于对照组(P<0.05)。可有效抑制炎性反应，缓解支气管痉挛，延缓肺组织损伤，进而显著提高临床疗效。

3.3 自拟方药 现代许多医家采用自拟经验方治疗ARDS，亦取得了较好疗效。于国强等[26]自拟方剂通腑泄热方(大黄、葶苈子、栀子、莱菔子、赤芍、虎杖、枳壳、蒲公英、厚朴、甘草各 15 g)治疗患者45例，观察组总有效率为75.56%，高于对照组的66.67%(P<0.05)，可有效改善血气指数，减少肺损伤评分，缩短机械通气及住院时间，安全性较好。雷曼丽等[27]自拟中药复苏合剂(制附子30 g、龟板30 g、甘草15 g、砂仁15 g、麻黄10 g及干姜10 g)治疗本病50例，观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，能显著降低炎症因子水平， 改善血气分析指标， 且安全性值得肯定。顾言等[28]采用自拟具有解毒、清热、平喘、活血等作用的清肺汤(金荞麦30 g、鱼腥草30 g、黄芩20 g、葶苈子20 g、熟大黄12 g、炙麻黄6 g)治疗 ARDS 患者26例，清肺汤组呼出气冷凝液(EBC)和血清内皮素-1(ET-1)、血清前列腺素E2(PGE2)水平均低于常规治疗组(均P<0.05)，有助于控制炎性反应，减轻肺损伤，提高疗效。薛礼美等[29]自拟中药肠肺清颗粒(大黄、瓜蒌、葶苈子，三者按 3∶2∶1比例组成)冲化后鼻饲治疗本病38例，治疗组病死率为 31.57%，优于对照组57.89%，治疗组治疗后的PaO2/FiO2、血浆TNF-α、APACHEⅡ评分较对照组下降明显(P<0.05)。可有效降低TNF-α等炎性介质的产生和释放，并改善ARDS患者的PaO2/FiO2，降低ARDS病死率。任珏辉等[30]同样自拟中药清肺汤(金荞麦30 g，鱼腥草30 g，黄芩20 g，葶苈子20 g，熟大黄12 g，炙麻黄6 g)治疗本病30例，治疗组呼出气冷凝液 (EBC)中和血清中的ET-1和8-异前列腺素(8-iso-PG)浓度低于常规治疗组(P<0.05)，可改善ARDS患者体内炎性反应，减轻肺损伤程度，改善患者综合情况。

3.4 成药治疗 王静霞[31]采用参芪扶正注射液治疗本病35例，观察组患者病死率(22.86%)低于对照组(40.00%)，撤机率(68.57%)高于对照组(45.71%)(P<0.05)，观察组心率、PaO2、TNF-α、IL-6和 IL-8较对照组显著改善(P<0.05)，人参和黄芪两种药物补益肺气，现代药理也证实两者具有增强机体免疫力及抗炎的效果，从而对ARDS有一定的改善作用。周莉等[32]选方天王补心丹治疗本病42例，治疗组机械通气患者镇静效果满意，易唤醒，谵妄发生率低，可缩短机械通气时间、停用镇静剂后拔管时间(P<0.05)，且给药途径方便，价格低，可作为理想的 ICU 中成药镇静剂推广到临床。杨林江等[33]采用痰热清注射液治疗本病62例，治疗3、7 d观察组ET-1、血管内皮生长因子(VEGF)及血管性假血友病因子(vWF)水平均低于同期对照组(P<0.01)，观察组PO2、PCO2及PO2/FiO2均较对照组上升更为显著(P<0.01) ，痰热清注射液可减轻血管内皮的损伤，从而减轻肺水肿的发生，保护肺功能。姜小敢等[34]采用血必净注射液治疗本病30例，与对照组比较，试验组TNF-α、IL-6、CRP、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)于第4、7天均明显降低(P<0.05)，纤维蛋白原(FIB)、血小核计数(PLT)于第4、7天均明显升高(P<0.05)，血必净注射液可拮抗内源性炎性介质失控性释放，改善凝血及呼吸功能，从而对ARDS患者有一定的辅助治疗作用。

3.5 单药治疗 郭晋平等[35]观察21例大黄对ARDS患者的临床疗效，结果治疗组在氧合指数、APACHE-Ⅱ评分、C-反应蛋白(CRP)、IL-8、呼吸机脱机时间及生存率方面均有改善作用(P<0.05)，表明大黄能够抑制ARDS患者的炎性反应、提高PaO2/FiO2、改善预后。王宇辉等[36]应用黄芪注射液治疗本病50例，在第3天与第5天时与对照组相比，治疗组PaO2/FiO2显著增加(P<0.05)，血TNF-α、IL-1水平，血管外肺水(EVLWI)、肺血管通透性(PVPI)水平，肺泡灌洗液白蛋白水平均显著降低(P<0.05)，治疗组住 ICU 时间及住院时间均显著低于对照组(P<0.05)。表明黄芪注射液可以有效降低ARDS患者的肺血管通透性，从而改善临床预后。周刚等[37]观察葶苈子对ARDS患者血管外肺水和氧合的影响，治疗本病23例，治疗组治疗3、6 d后的心脏指数(CI)、EVLW、PVPI、PaO2/FiO2较对照组均有明显改善(P<0.05)且机械通气时间、住院天数和病死率均比对照组明显减少(P<0.05)。葶苈子可提高ARDS患者心肌收缩力，降低肺毛细血管渗漏以减轻肺水肿，有效改善氧合。

4 实验研究

综观近 5 年来中医药治疗本病的实验，医家多采取自拟中药复方及单味药物进行研究，通过改善肺血管通透性、抑制炎性因子等多种机制发挥作用，取得了一定疗效。江龙等[38]从中药黄芪的干燥根茎中提取出黄芪多糖(APS)，以此干预ALI大鼠，发现APS 干预组肺组织湿重/干重比值(W/D)在各时点均明显低于 ALI 模型组(P<0.01)，APS 干预组在12h后各时点大鼠血清TNF-α、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和IL-6浓度均低于ALI模型组(P<0.01)。认为APS能有效减轻 ALI，此作用与抑制 TNF-α、 ICAM-1 和 IL-6 的过度表达，减轻炎性级联反应有关。谷志龙等[39]通过探讨姜黄提取物对脂多糖(LPS)诱导ALI小鼠的治疗，发现干预组小鼠血浆LPS明显降低(P<0.01)，肺组织病理损伤程度下降，TLR4 mRNA及蛋白表达下调(P<0.01)，MyD88及核因子κB(NF-κB)表达下调(P<0.01)。认为姜黄素对LPS诱导的小鼠ALI有保护作用，其主要机制可能与抑制LPS-TLR4、激活MyD88-NF-κB信号转导通路有关。秦丽等[40]通过观察益气活血中药(黄芪、丹参)对LPS致ALI大鼠的防治作用，发现LPS造模组大鼠肺组织湿重/干重比值(W/D)、BALF中蛋白浓度及肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6含量均高于正常对照组(P<0.01)，且高于中药治疗组(P<0.05)，认为益气活血中药能够降低LPS致ALI大鼠BALF中蛋白含量及肺组织中炎性因子的含量，减轻肺水肿和肺组织的病理损伤，起到防治ALI的作用。阮琼等[41]通过研究宣肺通腑方(炙麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、瓜蒌皮、大黄)干预LPS诱导的ALI大鼠，发现宣肺通腑方组肺组织髓样分化蛋白-2(MD-2)、NF-κB蛋白及其基因表达明显降低(P<0.01)。且大鼠肺组织病理改变明显轻于模型组。认为宣肺通腑方能减轻ALI大鼠肺组织损伤，对肺损伤有保护作用，其机制可能与其降低ALI大鼠MD-2、NF-κB 蛋白及其基因表达有关。苏中昊等[42]通过宣白承气汤(生杏仁、石膏、瓜蒌皮，生大黄)对LPS诱导的ALI大鼠干预，宣白承气汤组支气管肺泡灌洗液蛋白含量、肺体指数、肺组织 CD14、核转录因子-κB mRNA和CD14蛋白染色阳性细胞面积率表达均降低(P<0.05或P<0.01)，肺组织病理改变明显轻于模型组，认为宣白承气汤对肺损伤的保护作用机制可能与其抑制肺组织CD14和NF-κB mRNA的表达有关。

5 结语与展望

流行病学显示，ARDS近年来的发病率呈上升趋势，是临床当中常见的急危重症，甚至可以与支气管哮喘、胸部肿瘤、甚至肺栓塞、心梗等相提并论，明显增加了社会以及经济负担。然而病因不同，ARDS的发病率也不尽相同，有研究显示脓毒血症导致的ARDS发病率高达25%～50%，另外大量输血也可达40%，多发性创伤可达11%～25%，而严重误吸时也可达9%～26%[43]。并且多种病因同时存在可明显增高ARDS患病率。而相关研究证实ARDS发生的根本原因在于全身性炎性反应，而大量炎性因子的释放在ARDS发生过程中发挥至关重要的作用[44]。所以在对脓毒症ARDS常规治疗中，有效控制炎性反应的发生，阻断炎性因子的释放与作用，对于疾病的控制及预后具有重要意义。

参考2008年中华中医药学会发布《中医病证诊断疗效标准》，ARDS属中医“喘证”、“暴喘”、“喘脱”、“肺胀”、“结胸”等范畴。本文通过回顾近5年ARDS的中医药研究近况，发现中医学对本病具有独到的认识，在本病的治疗上收获了一定的疗效。然而现代各医家对ARDS的病因病机、辨证分型及治则治法还缺乏统一的认识及标准，但归纳总结起来：本病病位主要在肺，涉及大肠、肾、心、脾、肝等；病因主要为外邪、痰湿、瘀血；病机为瘀毒组络，百脉汇聚不利，清浊出入失常，气机升降失司，进而宗气无法贯心脉以行血，加重气血瘀滞，水液失于布散而停积，日久气阴耗损，阴损及阳，最终可致喘脱危症。总属 “本虚标实”之证。中医各家在本病的临床治疗中，常采用的方法为辨证施治、古方化裁、自拟方药、成药以及单药治疗。这些方法获得了一定的疗效，但临床上ARDS的证候相兼错杂，现在的观点大多缺乏整体性、全面性，往往忽略了各种病因之间的相互联系，因而造成治疗方法的单一，临床治疗效果一般。因此需要进一步系统的构建理论体系，规范的研究辩证方法，只有夯实中医药治疗疾病的基础，才能够有效发挥中医药治疗疾病的功效。

实验研究方面中西医相互结合，通过多种机制治疗ARDS，实验指标主要选取TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6、MD-2、TLR4 mRNA、NF-κB等。研究层次较深，范围较广，有利于深入了解中药干预的作用机制。实验造模多采用LPS气道内滴注或尾静脉注射的方法建立内毒素性急性肺损伤大鼠模型。造模标准比较统一，较为符合ARDS的病理机制。然而从实验研究结果的横向比较中不难发现，各家采用不同的中药方剂对已验证阳性结果的指标进行反复测验，意义不大。而且中药方剂之间的疗效差异性尚缺乏统一的评定标准，同时也很难确定其疗效机制具体为单一药物还是综合因素的影响。因此，我们需要更加严谨、科学、系统地设计实验方案，深入探究药物的作用机制，通过动物实验观察中医药疗效，进而验证和发展中医理论，推进中医药的现代化发展进程。