口服维甲酸在治疗皮肤病的应用

2020-01-10叶瑞贤梁晓冬邓婕刘焕颜熊绮颖徐晓张锡宝

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2020年5期

叶瑞贤，梁晓冬，邓婕，刘焕颜，熊绮颖，徐晓，张锡宝

（广州市皮肤病防治所，广东广州510095）

维甲酸（Retinoic acid，RA）是一种维生素A衍生物。由于维甲酸影响细胞增殖和分化、凋亡；血管生成，改善上皮细胞异常角化和皮脂排泄，并具有免疫调节功能，因此维甲酸及其代谢物是科学家们一直关注的研究热点。从20世纪70年代第一个维甲酸类药物应用于临床至今，已经广泛应用于各种皮肤病、肿瘤等治疗。

1 维甲酸的发展

1913年，人们首次发现维生素A对促进小鼠的生长发育以及维持正常发育状态有着重要影响；20世纪20年代，科学家们发现维生素A影响正常上皮组织的增殖分化；随着人工合成维生素A面世，科学家发现维生素A酸可以替代维生素A在生长和组织的作用；此后维甲酸药物逐渐应用于治疗多种疾病包括多种皮肤病、肿瘤、血液疾病等。根据其结构，目前一般将维甲酸类药物分为3代：第一代为天然的非芳香维甲酸，包括全反式维甲酸（ATRA）、13-顺式维甲酸（13-CRA）、异维 A 酸（Isotretinoin）、维胺酯（Viaminate）等；第二代为单芳香性维甲酸，包括阿维A酯（Etretinate），阿维A酸（Acitretin）等；第三代为多芳香维甲酸，包括芳香维A酸乙酯（Arotinoid ethylester）、甲黄基芳香维A酸（Arotinoid methylsulfone）、阿达帕林（Adapalene）、他扎罗汀（Ttazarotene）、贝扎罗汀（Bexarotene）等。

2 维甲酸治疗皮肤病的作用特性

维甲酸一般是通过和相应的核受体结合，引起构象变化，并暴露出DNA结合位点与之结合而起治疗作用。自1987年人类发现维甲酸受体以来，目前已知的维A酸受体分为2大类，即维甲酸受体（Retinoic acid receptors，RARs）和维甲酸 X 受体（Retinoic x receptors，RXRs）。这2类受体各包括3中亚型，分别是 RARα、RARβ、RARγ 和 RXRα、RXRβ、RXRγ[1-2]。在人类表皮中主要表达的RAR亚型为RARγ，而主要表达的RXR亚型为RXRα。RARs与RXRs子家族的成员形成异质二聚体，并通过在目标基因启动子中结合特定的维甲酸反应元件（RAREs）来充当配体调控的转录因子，通过维甲酸信号传导通路对靶基因进行转录。RARγ/RXRα二聚体被认为是调节基底上层角质形成细胞内基因转录从而间接调控角质形成细胞增殖的主要物质。特定维甲酸受体亚型激活或拮抗会导致维甲酸介导的信号传导方式的改变，从而使皮肤结构、功能产生变化。Gericke等[3]研究发现，使用RARγ激动剂、RXR激动剂或是ATRA均可使小鼠表皮明显增厚，且这种作用在ATRA组中表现最为明显。应用合成的RARγ激动剂和ATRA都可以诱导皮肤屏障功能相关靶基因如 Abca12、Flg、Lor、Spink5、Krt16、Hbegf等表达；正常皮肤屏障功能的维持需要维甲酸介导的信号传导，因此该过程的失调可能是皮肤疾病的一个诱发因素。此外，2种维甲酸受体有不同的配体结合亲和力：ATRA、13-CRA和阿维A酸对RARs有高亲和力，9-CRA对RARs及RXRs均有高亲和力[4-6]。

3 口服维甲酸治疗皮肤病

3.1 银屑病银屑病患者皮损的病理改变主要有：角质形成细胞异常增殖和分化，CD4+、CD8+T细胞等炎性细胞浸润，炎性因子的高表达和大量分泌，以及真皮层的内皮血管发生变化。20世纪70年代，阿维A酯首次应用于系统性治疗银屑病[5，7-8]。阿维A酯有强亲脂性，易于在脂肪组织中累积，因此有较长的半衰期；相反，阿维A酸的亲脂性较低，半衰期较短，因此更容易从身体中清除，也因为这样，阿维A酯逐渐被阿维A酸取代[9]。目前，阿维A酸是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于系统性治疗银屑病的维甲酸类药物。阿维A酸作为一种非免疫抑制的抗银屑病药物[7-8]，可用于对免疫抑制剂有禁忌的患者长期治疗。阿维A治疗银屑病通过以下3种主要作用机制：①促进分化异常的角质形成细胞向正常转化；②抑制角质形成细胞的异常增殖；③抑制炎性因子如白细胞介素（IL）-12、IL-23、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等释放。阿维 A酸对治疗除关节病型银屑病外的各型银屑病均有较好疗效[9-10]。斑块型银屑病患者一般从低剂量（10～25 mg/d）开始，根据对疾病的反应和患者的耐受情况逐渐加量（我国推荐最大剂量40～50 mg/d[10]），病情控制后维持10～20 mg/d。而对于泛发性脓疱型银屑病患者，则起始剂量从高剂量[0.5～0.75 mg/（kg·d）]开始，随着病情的好转逐渐减少到最低有效剂量。掌跖脓疱型银屑病如果对单一疗法的反应令人不满意时，可考虑联合补骨脂素长波紫外线疗法（PUVA）治疗。而对于儿童银屑病，系统性治疗的有效性和安全性的证据是有限的，治疗方法主要参考成人银屑病的治疗指南、少数病例报道、专家意见或在其他儿科皮肤疾病中获得的系统性用药经验[11]。Ergun等[12]对289例儿童银屑病患者进行一项多中心队列研究，发现用阿维A酸0.3～0.5 mg/（kg·d），平均治疗（9.16±9.06）个月，47.5%的患儿银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分明显降低，可下降＞75%。在一项对18例17岁以下银屑病患儿的回顾性分析中，发现阿维A平均剂量为0.41 mg/（kg·d）维持治疗16周后，44.4%患儿皮损可得到明显改善[13]。

3.2 痤疮口服异维A酸在1982年正式投入临床使用。异维A酸可针对痤疮的几个发病机制起作用，包括：①矫正毛囊口异常角化，维持上皮组织正常角化过程；②减少皮脂分泌、减少粉刺形成；③减少皮脂腺导管部位角化过度，促进皮脂腺导管结构正常化；④抑制痤疮杆菌生长；⑤减少病变部位的炎性反应等。推荐剂量为第1个月0.5 mg/（kg·d），逐渐增加到最大剂量1.0 mg/（kg·d），平均5个月的总剂量为120～150 mg/kg。通常情况下，需要1～2个月的治疗才能观察到效果。口服异维A酸治疗后痤疮复发率从10%～60%不等，主要发生在第1年。高累积剂量的异维A酸可以降低重度痤疮患者复发的风险，但更容易出现不良反应。Boyraz等[14]将轻度到中度痤疮患者分为连续低剂量治疗组或间歇治疗组，前者予异维A酸20 mg/d，后者每个月有1周以0.50～0.75 mg/（kg·d）异维A酸治疗，2组均治疗6～8个月；发现异维A酸的低剂量和间歇剂量疗法在轻度到中度痤疮中是也是有效的。

3.3 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL） CTCL是一组起源于皮肤T淋巴细胞的恶性肿瘤，其中大部分可归类于蕈样肉芽肿（MF）或是 Sézary综合症（SS），其是一种非霍奇金淋巴瘤。维甲酸类药物减少病灶T淋巴细胞浸润，诱导终末肿瘤细胞分化或凋亡，并影响肿瘤细胞的微环境[15]，如角化细胞中的蛋白质表达；此外还可增强机体的免疫应答能力[16]。贝扎罗汀是FDA批准的唯一一种用于治疗CTCL患者的维甲酸药物。在CTCL细胞株中，贝扎罗汀可通过以下途径作用：①阻断活化T细胞的增殖和IL-2的分泌；②降低了RXRα和RARα的表达水平，并诱导细胞凋亡；③激发p53/p73依赖的细胞周期抑制途径，调节下游目标基因如p21、Bax等表达。FDA推荐的初始剂量是300 mg/（m2·d）。若8周后没有疗效，剂量可以增加到400 mg/（m2·d）。日本1项贝扎罗汀治疗CTCL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究对13例CTCL患者予剂量为300 mg/（m2·d）贝扎罗汀治疗24周后，总体有效率为61.5%，最常见的不良反应为甲状腺功能减退（92%），其次为高胆固醇血症或高三酰甘油血症（77%）[17]。

3.4 光老化性皮肤病光老化性皮肤病一般外用维甲酸治疗，目前ATRA和他扎罗汀都被批准外用治疗光老化皮肤，ATRA是治疗皮肤光老化的首选药物。紫外线照射会降低RARγ和RXRα的mRNA和蛋白质水平，并促进基底细胞癌的发生，而ATRA可阻断这过程发生，且有显著的修复皮肤光老化的作用。刘彦婷等[18]通过建立光老化小鼠模型，发现ATRA改善光老化皮肤的真皮层胶原，显著增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达，且这个过程可能与维甲酸受体RAR的结合有关。近年来口服低剂量的维甲酸也被发现可有效治疗光老化皮肤。Bagatin等[19]对比口服异维A酸20 mg/d和1次/d外用0.05%维甲酸，持续6个月后发现这2种疗法均可改善光老化的损害，具体表现为表皮厚度增加和弹性纤维变性减少；表皮肿瘤抑制基因p53表达减少；真皮胶原蛋白增加。然而，口服低剂量异维A酸治疗光老化皮肤的作用并没有优于外用维甲酸。

3.5 鱼鳞病除尼日顿综合征外，大多数鱼鳞病对系统性使用维甲酸反应良好，通常数周到1个月之内症状会有明显改善。常用的口服维甲酸药物为异维A酸和阿维A酸。阿维A酸较异维A酸更容易导致掌跖皮肤的剥脱，因此更有效作用于掌跖部位。一般异维A酸最低有效剂量为1 mg/（kg·d），阿维A酸为0.5 mg/（kg·d）[20]。张芳等[21]分别给予阿维A 0.8 mg/（kg·d）和1.0 mg/（kg·d）治疗2例重症鱼鳞病患者，2周后症状均得到明显改善。一项研究发现阿利维A酸（即9-CRA）初始剂量为10 mg/d，后逐渐增加到20或30 mg/d较阿维A酸更有效地减少鱼鳞病患者的红斑，但即使在较高剂量时，减少鳞屑或过度角化效果也比较差[22]。

3.6 毛发红糠疹（PRP） PRP是一种慢性炎症性丘疹鳞屑性皮肤病，其临床特征为毛囊角化性丘疹、橙红色鳞屑性斑块和掌跖角化。临床上将典型成人型（Ⅰ型）、非典型成人型（Ⅱ型）、典型幼年型（Ⅲ型）、幼年局限型（Ⅳ型）、非典型幼年型（Ⅴ型）、HIV感染相关型（Ⅵ型）[23]。目前，系统性应用维甲酸类药物如阿维A或异维A酸治疗PRP是有效的。一项对维甲酸治疗PRP的前瞻性研究发现，对45例患者予平均剂量为2.13 mg/（kg·d）的异维甲酸治疗4周后，62%患者显著改善[23]。Amann等[24]报道5例Ⅰ型PRP患者（2例女性，3例男性，年龄55～80岁），予阿利维A酸30 mg/d治疗4～8周后，4例患者疗效明显，其PASI积分平均降低71%。阿利维A酸治疗PRP的具体机制仍不明确，可能与抑制TNF和IL-12/IL-23细胞因子有关。

3.7 慢性手部湿疹阿利维A酸在欧洲被批准用于治疗严重的且对外用强效激素类药物无效的慢性手部湿疹（CHE）[25]。治疗剂量 10～30 mg/d，疗程12～24周。9-CRA与细胞内的RAR、RXR均可结合；而异维A酸及阿维A酸有选择性地与RAR结合，贝扎罗汀选择性与RXR结合；这种与2种受体均可结合的特性可能解释为什么阿利维A酸可有效控制CHE，而其他的维甲酸类药却不能有效控制CHE[6]。一项对阿利维A酸（10～30 mg/d）治疗CHE的不良反应研究报道[26]，头痛、红斑、恶心、脸红、血脂增加、嘴唇干燥和血肌酸磷酸激酶增加水平最常见的，且不良反应发生率与剂量呈正相关。

3.8 化脓性汗腺炎（HS） HS是大汗腺的一种慢性化脓性疾病，常累及腋窝、会阴、腹股沟和乳房下，导致皮下结节、脓肿、纤维化和窦道形成。一项对17例中度至重度HS的患者进行前瞻性研究，53%的患者予阿维A酸0.5 mg/（kg·d）作为单一治疗时，获得了良好的反应[27]。另一项针对14例接受低剂量（10 mg/d）阿利维A酸治疗24周的育龄女性HS患者的研究结果表明，78.5%的患者有显著改善，这表明阿利维A酸是一种很好的替代疗法，用于治疗育龄妇女的HS[28]。

3.9 其他口服阿维A[初始剂量为0.5～0.7mg/（kg·d），直到症状缓解后0.3～0.5 mg/（kg·d）作为单一疗法或与局部或全身皮质激素联合使用]治疗扁平苔藓有效[29]。口服异维A酸成功治疗肉芽肿性口周皮炎[30]、秃发性毛囊炎[31]。此外，口服维A酸类药物还可治疗玫瑰痤疮、毛囊角化病、掌跖角化病、顽固性扁平疣、结节性痒疹等。

4 系统应用维甲酸的不良反应

致畸性、胚胎毒性为最严重的不良反应。维甲酸可导致胚胎神经嵴缺陷、中枢神经系统、脸部、心脏和胸腺的异常。女性在开始口服维甲酸治疗前1个月，应该采取2种有效的避孕方式；在治疗停止后，用异维A酸、贝扎罗汀者应继续避孕1个月以上[5]，用阿维 A 者应继续避孕 2～3 年[5，7]。皮肤、黏膜干燥为最常见的不良反应，其中唇炎为最早及最常见的，另外还可有口腔黏膜干燥、鼻衄、干眼症、脱发等。此外口服维甲酸还可有肝功能异常、高脂血症、关节痛、肌痛、骨痛、神经系统异常等不良反应。