带状疱疹后遗神经痛的药物治疗及预防研究进展

周淼，李祥，杨旭东

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；2.天津康复疗养中心，天津300100）

带状疱疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的急性疱疹性皮肤病。HZ急性期积极治疗后仍有约5%～30%的患者会发生带状疱疹后遗神经痛（PHN）。PHN是指皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛[1]，是HZ最常见的并发症。这种并发症在60岁以上的老年患者中更为常见，尤其是伴有基础疾病的老年人。机体免疫力低下时，脊神经感觉支易发生严重变性甚至损毁，导致感受疼痛的阈值降低，机体痛觉超敏，发生PHN的比例也会明显增高。

PHN的治疗主要包括药物治疗及微创介入治疗（神经阻滞、神经毁损、脉冲射频及臭氧疗法）。药物治疗是最基本和最常用的方法，目前推荐一线治疗PHN的药物有钙离子通道调节剂（如普瑞巴林，加巴喷丁）、三环类抗抑郁药以及5%利多卡因贴片。其他治疗用药包括阿片类镇痛药、曲马多、局部辣椒素、A型肉毒毒素等。除此之外还有很多新兴药物正在进行临床试验。本文将对目前PHN的治疗及预防药物进行综述。

1 一线治疗用药

1.1 钙离子通道调节剂 钙离子通道调节剂是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PHN的一线治疗药物，代表药物有加巴喷丁和普瑞巴林[2]。二者可与电压门控钙离子通道（VGCC）的α2δ亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放。

1.1.1 加巴喷丁 加巴喷丁结合到VGCC的α2δ位点，调节钙的流入从而减少兴奋性神经递质的释放，相应地增加了对神经元γ-氨基丁酸（GABA）的刺激和谷氨酸释放的抑制。2002年FDA批准加巴喷丁用于疱疹或神经痛的治疗。加巴喷丁治疗PHN安全有效，但是起效较慢，达到药物有效浓度所需剂量较大，所以对于难治性PHN常不主张大剂量单独用加巴喷丁治疗。有学者认为口服加巴喷丁1 200～3 600 mg/d作为维持量治疗中重度PHN持续4～12周[3]。加巴喷丁呈非线性药物代谢动力学特点，其生物利用度与其剂量成反比。有研究表明超过1 800 mg的剂量对缓解疼痛没有显著的益处，只会增加头晕、嗜睡等不良反应的发生[4]。加巴喷丁治疗PHN虽然有效，但是也有一些局限性。由于加巴喷丁半衰期短（5～7 h），需给药 3次/d，导致患者依从性较低。加巴喷丁有戒断反应，症状包括烦躁，发汗，恶心，呕吐，震颤，心动过速，高血压，失眠和癫痫等，一般发生在停用药物后12 h～7 d内[5]。

1.1.2 普瑞巴林 普瑞巴林是第二代钙离子通道调节剂，与α2δ亚基的亲和力更强。2005年FDA批准普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛及PHN，也是FDA批准的首个可同时用于2种神经痛治疗的药物。普瑞巴林作用机制与加巴喷丁相似，但安全性和有效性优于加巴喷丁。这是因为普瑞巴林有更好的生物利用度及更快速达到血药浓度。普瑞巴林在口服药物1～1.5 h后血浆药物浓度达到峰值，24～48 h血药浓度达到稳态，因此普瑞巴林的用药剂量比加巴喷丁更低。普瑞巴林和加巴喷丁最常出现的不良反应是嗜睡、头晕、口渴、外周水肿等。但是这些不良反应会随着治疗的进行自行缓解，所以不必终止治疗。所有用药应遵循夜间起始、逐渐加量和缓慢减量的原则。

1.2 三环类抗抑郁药（TCAs） 治疗PHN的抗抑郁药有TCAs和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如：舍曲林、帕罗西汀等，仅用于治疗抑郁症，而对慢性疼痛无效。

TCAs通过阻断突触前膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，阻断电压依赖钠离子通道和肾上腺素能受体，调节疼痛下行通路来发挥镇痛作用。TCAs治疗PHN最常用的药物为阿米替林，其镇痛作用在服药后1～7 d起效，而抗抑郁作用通常需要2周。用TCAs治疗PHN时患者耐受性差，由于其抗胆碱能作用较强，大部分患者对TCAs有轻微的不良反应，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊、体位性低血压、性功能障碍等。严重者会产生很强的心脏毒性，有缺血性心脏病或心源性猝死风险。TCAs在治疗PHN中的有效性已被证实，而SNRIs对PHN的疗效还有待进一步验证。较常用的SNRIs如文拉法辛、度洛西汀等。

目前，钙离子通道调节剂和TCAs是PHN一线的治疗药物，但是由于不良反应较多，患者耐受性差，药物起效较慢等一些原因，导致其效果并不十分理想。

1.3 局部利多卡因 利多卡因是一种局部麻醉剂，通过阻滞电压依赖钠离子通道，降低初级传入神经疼痛感受器产生的异常冲动来发挥镇痛作用。5%利多卡因贴剂每日敷贴12 h，敷贴后，约3%的利多卡因进入全身循环，在心脏、肾和肝功能正常的人中低于毒性浓度。利多卡因贴剂易穿透皮肤，起效快，作为一种外用药物，全身不良反应少、易耐受，是合并多种基础疾病老年患者的最佳选择。利多卡因贴剂引起的不良反应为皮肤瘙痒、红斑、皮炎等。除了临床一线治疗用药的5%利多卡因贴剂Lidoderm外，ZTlido是新一代1.8%利多卡因贴片，黏附性比5%利多卡因贴剂更强，在适当的运动中也能较好黏附[6]，但在疗效上并无优势。

Tan等[7]研究了静脉滴注利多卡因治疗PHN的疗效，证实利多卡因组的的疼痛评分和患者平均住院天数较对照组减少，差异有统计学意义。

2 其他常用治疗用药

2.1 阿片类镇痛药 常用药物为羟考酮、吗啡、美沙酮和芬太尼。阿片类药物滥用和药物依赖是人们比较担心的问题。长期使用阿片类药物会出现便秘、恶心、呕吐、困倦、呼吸抑制等不良反应，但在用药后1～2周内可能发生耐受，一般使用不超过8周。如出现成瘾性，需逐步停药。临床上有时用其作为辅助治疗，在较低剂量时可立即达到缓解疼痛的疗效，而其他一线药物需要逐渐增加至治疗剂量。

2.2 曲马多 曲马多是作用于中枢μ受体的弱阿片类药物，其还可以抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。因此，其既有阿片类药物的特性，又有TCAs的特性。在较高剂量下，曲马多会增加癫痫发作的风险，因此，使用曲马多治疗有癫痫发作史的患者时应谨慎。曲马多的有效性较阿片类药物差，但耐受性较阿片类药物好，不良反应与阿片类药物类似，如恶心、嗜睡、便秘、头晕，也会发生药物依赖，停药时需逐渐减量停药。由于其还有TCAs的特性，曲马多对于有心脏问题的患者是更好的选择。曲马多不能与5-羟色胺能药物同时使用，以避免5-羟色胺综合征的发生。

2.3 局部辣椒素 辣椒素是从植物中提取的一种可用于止痛的成分，是辣椒素Ⅰ型受体（TRPV-1）的选择性激动剂。辣椒素与TRPV-1受体结合后会产生烧灼感，通过可逆性地降低神经纤维的敏感性来发挥镇痛作用[8]。外用辣椒素后局部有短暂的热痛过敏和烧灼感，随后热痛阈值恢复正常。

目前市场上已有含低浓度辣椒素的非处方药（OTC）产品用于治疗PHN，比如0.025%、0.075%、0.04%的辣椒素制剂，每日需多次给药。NGX-4010是高浓度的8%辣椒素贴片，只需1次敷贴30～90min可缓解神经性疼痛。Qutenza是2009年首个经FDA批准的含有高浓度合成纯辣椒素的处方药。一项Meta分析结果表明2种浓度的辣椒素均能减轻患者的疼痛[9]。另一项研究结果表明，NGX-4010单次贴敷60 min治疗PHN，在疼痛缓解程度和患者生活质量改善方面均优于低浓度（0.04%）辣椒素制剂，疗效可维持12周[10]。停用NGX-4010后如果疼痛持续或复发，90 d后可以重复治疗。

在应用辣椒素贴片前，通常用局部止痛药对皮肤进行预处理，以克服在最初使用辣椒素贴片时的灼烧感。贴敷辣椒素贴片一般不会产生中枢神经系统等全身性不良反应，所以辣椒素制剂与其他常规治疗方案（如抗惊厥药、抗抑郁药）相比更容易让患者接受。但是在开始应用辣椒素制剂时有可能会导致血压升高，因此患者在使用后至少1 h内应监测血压。辣椒素贴片是治疗PHN的二线或三线用药，患者应用一线治疗药物失败后方可使用[11]。

2.4 A型肉毒毒素（BTX-A） 肉毒素是由厌氧的肉毒梭菌在生长繁殖过程中所产生的一种外毒素，由3个不同的功能区组成，即N末端催化域区、内部转移域区和C末端受体结合域区。按其抗原性的不同可分为 A、B、C、D、E、F、G 7个型。BTX-A 毒力最强、稳定，易于生产、提纯和精制，且最早应用于试验研究及临床。BTX-A能选择性作用于神经肌肉接点突触前膜，抑制乙酰胆碱的释放，松弛肌肉。因此临床上常用于治疗肌肉痉挛性疾病。除此之外，BTX-A还能抑制其他神经递质的释放，比如谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽，从而缓解神经性疼痛症状。

一项随机对照试验观察了病程4～48周的PHN患者进行皮下注射BTX-A的疗效。13例治疗组患者给予皮下注射BTX-A，20例对照组患者口服加巴喷丁胶囊0.3 g/次，3次/d，测定视觉模拟评分法（VAS）进行疼痛评分。发现治疗2、4、8、12和16周后，与对照组相比，BTX-A组VAS评分显著下降[12]，说明BTX-A可能是治疗PHN缓解难治性神经疼痛的一种选择。但是此研究的病例数较少，而且缺少更多的药物进行对照。另一项对62例PHN患者进行90 d的随机对照试验结果表明，皮下注射BTX-A联合口服加巴喷丁胶囊综合治疗比单纯口服巴喷丁胶囊更显著降低患者的疼痛感、提高睡眠质量，治疗后7 d疗效明显，且减少了加巴喷丁的用量及不良反应[13]。另有一项包括了60例PHN患者随机对照试验结果显示，在加巴喷丁、利多卡因乳膏、阿米替林的基础治疗上，另外给予皮下注射100 U BTX-A使疼痛获得了显著改善[14]。BTX-A与复方倍他米松序贯治疗PHN起效快、维持时间久：复方倍他米松可迅速控制疼痛症状，半衰期10 d，作用维持3～4周，在复方倍他米松注射10 d后疼痛明显缓解再进行BTX-A注射维持长期疗效，最长可维持6个月。序贯治疗可减少激素的注射次数和不良反应[15]。

临床上BTX-A用于治疗PHN的常用剂量不超过100 U，而BTX-A中毒剂量是其常用剂量的30～120倍。大量临床研究均未发现BTX-A治疗引起全身性或严重的不良反应，只有少部分患者出现较轻微、短暂的不良反应，表现为眼睑下垂、复视、注射部位无力、眉毛下垂、注射部位疼痛及注射部位瘀斑。

3 预防

3.1 疫苗 Zostavax是一种减毒活疫苗，于2006年获得FDA批准，用于年龄在60岁以上人群预防HZ及其相关并发症。HZ疫苗成功地降低了HZ的发病率以及PHN的发生风险。

3.2 抗病毒药物 抗病毒药物需要在HZ急性症状发作≤72 h使用才能有效预防PHN。临床推荐在出疹≤72 h使用抗病毒药物，可以加快疱疹愈合速度以及降低疱疹愈合后PHN的发生率和持续时间。有研究认为，抗病毒药物并不适用于所有PHN患者减轻疼痛，需检测VZV-DNA或VZV IgM/IgG。在VZV感染的相关疾病中对VZV-DNA进行检测，可作为判断是否发生感染和病毒血症的依据，也可以对神经损伤程度、病情发展及预后作出相应的判断。当HZ发生时，VZV导致神经系统的损伤，部分PHN患者仍可检出VZV-DNA的存在[16]。抗病毒药物治疗可以减轻VZV-DNA/IgM检测结果阳性的PHN患者的疼痛，但对于VZV-DNA/IgM阴性的PHN患者来说，抗病毒治疗并没有明显的效果。

3.3 维生素D 在疱疹发生72 h内给予抗病毒药物可以减少PHN的发生率，但单纯给予抗病毒治疗不能减少HZ患者急性疼痛。维生素D是血清中天然的抗病毒介质，缺乏维生素D可能会影响抗病毒治疗的效果。抗病毒治疗联合补充维生素D的治疗方法适用于VZV-DNA或VZV IgM检测呈阳性的PHN患者，特别是自身缺乏维生素D的患者[17]。维生素D可能是治疗PHN潜在的一种辅助用药。

3.4 糖皮质激素 硬膜外腔糖皮质激素注射是将局麻药或/和糖皮质激素等注射入病灶等相应部位的硬膜外腔，抑制局部炎性反应、阻断恶性神经传导，从而缓解、消除疼痛。硬膜外注射糖皮质激素被广泛应用于神经根病及神经根性疼痛的治疗，但是硬膜外注射有一定的风险。糖皮质激素的硬膜外应用属于超说明书应用，可引起严重神经系统不良事件[18]，其安全性和有效性尚缺乏大量临床随机对照试验支持。所以Ni等[19]认为，皮下注射皮质类固醇和局麻药是一种更安全的选择。其将患有HZ且起病在7 d之内的患者随机均分为标准治疗组和皮下注射组。标准治疗组常规口服抗病毒药和止疼药，皮下注射组在此基础上另外皮下注射10 mg曲安奈德和0.5%利多卡因，每周1次，持续3周。结果表明抗病毒药加皮质类固醇和局麻药或较单用抗病毒药能更有效地预防PHN的发生。

糖皮质激素治疗PHN有多种注射方式，不同注射方式疗效不同。通过对比复方倍他米松皮内注射、肋间神经注射、椎旁注射3种给药途径，结果显示皮内注射途径相对于另外两种途径疗效显著且操作简单，安全有效[20]。鞘内注射糖皮质激素可治疗难治性PHN，但是不能用于累及三叉神经的PHN。鞘内注射糖皮质激素可能导致蛛网膜炎、无菌性脑膜炎、头痛和尿潴留等不良反应。但是也有学者认为糖皮质激素是抗病毒的一种辅助治疗方式，能缓解急性疼痛并促进快速康复，但是早期糖皮质激素不能减少PHN的发生[21]。

4 新兴治疗选择

4.1 钠离子通道Nav1.7抑制剂 TV-45070是一种电压门控型钠离子通道Nav1.7和其他钠离子通道的小分子抑制剂，这些钠离子通道蛋白表达于感受疼痛的外周神经系统。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、概念验证Ⅱ期研究评估了含TV-45070外用乳膏治疗PHN的疗效和安全性。此项研究在美国48个治疗中心开展，入组了300例PHN患者，平均分为3组，3组分别接受含4%TV-45070、8%TV-45070或安慰剂的外用软膏治疗，给药2次/d。数据显示，与安慰剂组相比，4%和8%的TV-45070这2个治疗组疼痛评分从基线至治疗第4周的变化差异无统计学意义。在该研究中未观察到任何安全性问题[22]。因此，TV-45070在治疗PHN方面的疗效还有待进一步研究。

4.2 电压门控性钙通道α2δ亚基配体 VGCC是一种多亚基复合物，可调控兴奋-收缩耦连、递质释放、神经分泌及细胞内代谢和基因表达。VGCC是由α1、β、α2δ 及 γ 4 个亚基构成的膜蛋白复合体。α2δ亚基VGCC广泛参与了痛觉传导通路中的神经元兴奋性、动作电位放电形式以及神经传递的调控，是新型镇痛药物开发的主要目标。加巴喷丁和普瑞巴林就是作用于α2δ亚基VGCC靶标的镇痛药物，与α2δ亚基有高亲和力。Mirogabalin是一种口服型治疗方案，可优先选择性地结合钙离子通道的α2δ亚基，使其相对于普瑞巴林有更优越的镇痛作用和更宽的中枢神经系统安全范围。一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期试验在765例亚洲PHN患者中进行，为期14周。Mirogabalin分为15，20和30 mg/kg 3个给药剂量组。与安慰剂组相比，Mirogabalin可以获得主要研究终点（基线至第14周内的每周的平均每日疼痛评分）的统计学意义的显著降低，其中给药30 mg/kg剂量组疗效最好。治疗期间最常见的不良反应为嗜睡、鼻咽炎、头晕、体质量增加、水肿，均为轻中度[23]。

4.3 双环核苷类似物 FV-100是双环核苷类似物CF-1743的前体药物。CF-1743对VZV有很强的抑制作用，而且特异性强。一项前瞻性、平行组、随机、双盲多中心Ⅱ期临床试验中，对比了FV-100和伐昔洛韦治疗HZ及预防PHN的安全性、有效性。将350例年龄在50岁以上、出现HZ皮损病变后72 h内被诊断为HZ伴发疼痛的患者，分别给予FV-100（200 mg/次，1 次/d），FV-100（400 mg/次，1 次/d）和伐昔洛韦胶囊（1 000 mg/次，3次/d）治疗 7 d。发现在治疗结束后的90 d之内，PHN的发生率分别为17.8%，12.4%和20.2%。3组之间不良反应事件的发生率差异无统计学意义[24]。现有的抗病毒药物只能有限的减轻亚急性或慢性疼痛，但在预防PHN的发生上还无法令人满意。此研究表明了FV-100是一种可能满足这些临床需求的抗病毒药物，值得进一步研究。

综上所述，PHN治疗药物除一线常用药物外，还有局部辣椒素贴、BTX-A等可以选择，近年来的新兴治疗药物也在不断研发中，为PHN治疗和预防提供了更好的方法。在治疗PHN时，应用最大耐受剂量的单一药物不能有效镇痛时，或由于单药的不良反应明显限制了其大剂量的使用时，建议联合其他口服药或外用药，以减少单药所需剂量较大时出现的不良反应，同时提高镇痛效果延长镇痛药物的效应时间。全身和局部联合是目前最普遍的治疗方案。除了这些常用的治疗药物外，临床上还会合用一些营养神经的辅助药物，如牛痘疫苗接种家兔皮肤炎性反应提取物、甲钴胺等。在患有HZ后应用尽早预防PHN同样有重要意义，可以减少不必要的治疗。