氟哌噻吨美利曲辛在心血管疾病中应用的研究进展

刘瑞花 刘晓婷 尚伟 李文茹 张巧霞 张晟

随着生活方式和饮食习惯西化以及人口老龄化进程加快，我国心血管疾病发病率逐年升高，已成为威胁公众健康的头号杀手。现代社会生活节奏增快，竞争压力加大，精神心理问题日益凸显。越来越多的证据表明，精神心理障碍与心血管疾病联系密切，互为因果。据统计，心血管疾病与精神心理问题共病在门诊患者中约占15%～30%，在因心脏急症住院的患者中可高达60%～75%，其中以伴发焦虑、抑郁或焦虑合并抑郁最为多见[1]。2014年一项涵盖我国5个城市共14家三级甲等综合医院心内科门诊的调查显示，就诊患者中抑郁和(或)焦虑障碍的现患病率和终生患病率为14.37%和17.00%[2]。研究表明，焦虑抑郁是冠心病和心力衰竭等发生发展的独立危险因素[2]。合并焦虑抑郁的患者治疗依从性差，急性心血管事件发生率和死亡率高，预后不良。近年来，随着生物-心理-社会医学模式的确立，心血管内科医生亟需提高识别和处理精神心理障碍的能力，充分关注患者的心理健康。在心理干预的基础上应用抗焦虑抑郁药物治疗可有效改善双心患者的临床预后和生存质量。氟哌噻吨美利曲辛片(商品名黛力新)适用于轻中度焦虑抑郁症人群，在临床中广泛被应用，本文围绕黛力新的药理学特征及其在心血管疾病患者中的应用展开讨论。

1 焦虑抑郁与心血管疾病的关系

上溯到古代，我国最早的医学典籍《黄帝内经》中就提出了心具有“主血脉”和“主神明”双重生理功能，并且认识到情志异常可以导致躯体症状，如“悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”。现代医学认为，以焦虑、抑郁为代表的精神心理障碍是心血管疾病的高危因素和不良预后因子，它一方面使患者治疗依从性降低，养成不健康的生活方式(如吸烟、酗酒、不合理膳食、缺乏运动等)，另一方面通过多种病理生理学机制参与疾病的发生、发展和转归，例如：(1)下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活，交感神经张力增高，儿茶酚胺分泌增加；(2)心率变异性降低，心脏性猝死风险增加；(3)内源性炎性因子(如C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α、细胞间质粘附分子-1等)释放；(4)血小板活化聚集和高凝状态(血浆血小板因子4、β-血小板球蛋白和纤维蛋白原水平升高)；(5)血管内皮功能障碍；(6)脂质氧化应激损伤等[3,4]。1995年胡大一教授率先引入“双心医学(psychocardiology)”的理念。双心医学是一门由心血管医学与心理医学交叉形成的综合性学科，主要研究精神心理疾病与心血管疾病的关系。精神心理障碍在我国心血管疾病人群中有很高的发病率，但识别率、诊断率、治疗较低，并且有复杂化、隐匿性的特点。因此作为心内科临床医生，应该既懂“心脏”又懂“心理”，认识和掌握双心疾病。

双心疾病主要有以下几种表现形式：(1)单纯的精神心理障碍表现酷似心血管疾病，如惊恐发作常以胸闷、气短、心悸等为主要症状，极易被误诊为急性冠状动脉综合征或急性左心衰竭，患者往往经系统检查后未发现器质性心脏病证据或仅为轻度异常，与临床表现不相符；(2)精神心理因素诱发的心血管疾病，如应激性心肌病(又称Tako-Tsubo心肌病)、心理应激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)等；(3)心血管疾病继发精神心理障碍，如心力衰竭终末期患者反复就医，经济负担重，生活质量差，容易继发焦虑、抑郁等精神心理问题；(4)心血管疾病合并精神心理障碍，如成功接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)或心脏永久起搏器植入术后患者躯体症状未见缓解甚至加重，应警惕其是否合并焦虑、抑郁等心理问题。目前精神心理障碍尚无明确的特异性实验室检测手段，双心疾病的识别和诊断主要依靠临床经验，而我国患者对心理问题较为避讳，因此专家共识建议非精神科专业医生可以通过“三问法”、“90秒4问题询问法”、患者健康问卷抑郁量表(PHQ)等简易方法快速筛查焦虑抑郁症状，避免延误诊治[3,5,6]。

2 黛力新的药理学特征

2.1 药理作用 黛力新由丹麦灵北制药公司生产，是包含小剂量的氟哌噻吨和美利曲辛两种活性成分的复方制剂，具有抗焦虑、抗抑郁、兴奋的特性。氟哌噻吨属于硫杂蒽类抗精神病药，大剂量时阻断突触后膜的多巴胺受体，起抗精神病作用；而小剂量时主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺的含量增加。美利曲辛属于三环类双相抗抑郁药，可以抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取作用，提高突触间隙去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量[7,8]。

2.2 适应症 黛力新适用于轻中度焦虑抑郁、神经衰弱、心因性抑郁、抑郁性神经官能症、隐匿性抑郁、心身疾病伴焦虑和情感淡漠、更年期抑郁、嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。

2.3 用法用量 黛力新用法通常为2片/d，早晨及中午各1片，严重病例早晨剂量可加至2片，老年患者早晨服1片即可，有时半片也能达到治疗效果。维持量通常1片/d，早晨口服。对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂[5]。

2.4 药代动力学 黛力新的口服血药浓度达峰时间约为4～5 h。相较于新型抗焦虑抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)，黛力新起效迅速，约3～5 d起效。

2.5 不良反应 氟哌噻吨可削弱美利曲辛的抗胆碱能不良反应，美利曲辛可以对抗氟哌噻吨过量引起的锥体外系症状，两种成分在不良反应方面相互拮抗，因此该药不良反应较少见。相对常见的不良反应有失眠、头晕、震颤、口干、便秘、视觉调节障碍等，个别报道有致肝功能损伤、尿潴留、缓慢性心律失常、急性肌张力障碍、谵妄的病例，长期应用有导致不可逆的迟发性运动障碍的风险[9]。黛力新停药时应逐步缓慢减量，以避免发生严重的停药反应[9]。

3 黛力新在心血管疾病中的应用

临床中焦虑抑郁与心血管疾病共病较为普遍。据调查，在冠心病和高血压人群中，抑郁障碍患病率分别为9.2%和4.9%，焦虑障碍患病率分别为45.8%和47.2%[2]。在心血管内科等非精神科专业，患者焦虑抑郁障碍程度较轻，而黛力新治疗谱广，对焦虑、抑郁均有效果，并且无精神类药物处方权的限制，因此受到临床医师的青睐。大量小样本单中心临床研究充分肯定了黛力新对于伴发焦虑抑郁的心血管病患者兼具有效性和安全性，但尚缺乏大规模临床试验的支持，有待相关研究的跟进[2]。

3.1 冠心病 焦虑抑郁与冠心病紧密相关。据调查，抑郁症在急性心肌梗死患者中的发生率是普通人群的3倍，在不稳定型心绞痛、PCI、GABG患者中发生率与之近似[3]。心肌梗死住院患者中约15%～20%符合重性抑郁症诊断标准，尤其是年轻女性患者[3]。诸多研究证实抑郁可诱发冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成，是冠心病患病和死亡的强烈预测因子[10]。初始抑郁严重程度与心肌梗死远期死亡率之间存在剂量-效应关系，共识指出抑郁至少可使心肌梗死后的心血管事件风险增加1倍[10]。鉴于此，2008年美国心脏协会(AHA)发表声明建议对冠心病患者常规进行抑郁症的筛查[3]，并将抑郁症列为与肥胖、高血压、糖尿病、吸烟同等地位的冠心病危险因素[10]。与抑郁相比，一项荟萃分析显示焦虑与冠心病死亡率的关联性较弱(OR=1.21,95%CI 1.06～1.39,P=0.006)，且仅增加了稳定性冠心病而非急性冠状动脉综合征患者预后不良的风险[11]。临床研究表明黛力新在冠心病共病焦虑抑郁患者中应用取得了一定辅助治疗效果。Cai等[12]选取126例合并焦虑或抑郁的不稳定性心绞痛患者研究发现，在常规治疗基础上联合黛力新(1或2片/d)可使患者焦虑和抑郁症状减轻，心绞痛疗效改善，短期恶性心血管事件发生率明显降低(P<0.05)。Liu等[13]将170例伴发抑郁症的老年不稳定型心绞痛患者随机分为4组，分别给予圣约翰草(300 mg，3次/d)、黛力新(1片/d)、心理干预及谷维素对照治疗12周，与对照组相比治疗组可显著缓解抑郁症状、降低心绞痛分级(P<0.001)，使心绞痛发作次数、发作持续时间和发作时心电图ST-T压低明显改善(P<0.01)，但组间比较黛力新和心理干预疗效逊于圣约翰草提取物(P<0.05)。朱俊等[14]发现黛力新能够有效改善急性心肌梗死合并情感障碍患者的焦虑抑郁症状及心功能，其可能机制与下调血清内皮素-1、人纤溶酶原激活物抑制因子-1、超敏C-反应蛋白、血管紧张素Ⅱ水平有关。此外，PCI或CABG术后的患者也是焦虑抑郁的高发人群，黛力新有助于缓解其负性情绪，促进术后康复，提高生活质量和预后。研究显示黛力新抗焦虑抑郁治疗还可以改善冠状动脉微血管病变和冠状动脉痉挛。王琳等[15]观察发现黛力新(2片/d)联合盐酸地尔硫卓(30 mg,3次/d)治疗组围绝经期心脏X综合征4周后总有效率显著优于盐酸地尔硫卓(30 mg，3次/d)单药治疗组(87.50% vs.61.29%,P<0.05)，且显著减轻患者焦虑、抑郁等负性情绪以及躯体化症状(P<0.01)。乔瑞峰等[16]报道了黛力新辅助治疗变异性心绞痛合并焦虑抑郁的病例，患者接受常规抗栓、降脂及解除冠脉痉挛治疗后仍有心绞痛发作，考虑变异性心绞痛为焦虑抑郁诱发，通过加用黛力新后症状明显好转。

值得注意的是，由于三环类抗抑郁药具有心血管毒性，可导致QT间期延长和恶性心律失常风险，黛力新说明书不推荐将其用于心肌梗死的恢复早期、各种程度的心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血的患者。欧美指南及我国《在心血管科就诊患者的心理处方中国专家共识》均建议对于伴发焦虑抑郁的冠心病患者首选安全性更高、循证医学证据更充分的SSRI治疗[3,5]。然而三环类抗抑郁药对QT间期延长作用呈剂量依赖性，黛力新中美利曲辛含量仅是单用剂量的1/10～1/5，弱化了心血管不良反应。另有研究显示，黛力新可显著降低急性冠脉综合征患者的QT离散度，改善心电稳定性，减少室性心律失常发生率[17]。因此，在对冠心病患者使用黛力新前临床医生应权衡风险获益，用药前注意纠正低钾、低镁血症，尽可能停用其他延长QT间期的药物，用药期间注意监测患者心率、心律、血压及心电图变化[18]。

3.2 心力衰竭 心力衰竭是一种复杂的临床综合征，为各种心脏疾病的终末阶段，其5年生存率与恶性肿瘤相仿。由于心力衰竭患者死亡率和再住院率高，临床结局不良，患者容易出现焦虑抑郁等负性情绪。并且有报道指出β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂等抗心力衰竭药物可能增加抑郁症风险[19]。反而言之，焦虑抑郁也是心力衰竭的诱因之一，可使交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，导致外周血管阻力增加、肾性钠水潴留，使心脏前后负荷加重，另外儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等过度分泌直接促使心肌细胞凋亡、心室重构，进一步加重心力衰竭，造成恶性循环[20]。国外研究显示，抑郁是心力衰竭患者全因死亡的重要独立预测因素(HR=1.57,95%CI 1.30～1.89,P<0.001)，而焦虑对心力衰竭患者死亡率的影响较弱(HR=1.02,95%CI 1.00～1.04,P<0.05)[21]。我国一项荟萃分析显示，心力衰竭患者抑郁与焦虑的发病率均为40.1%，且心功能级别与抑郁的发生呈正向关系，亚组分析发现，心力衰竭伴抑郁焦虑患者的死亡率显著增加，对抑郁焦虑干预有助于降低死亡率及再入院率[22]。Han等[23]的临床研究证实，对继发于心脏瓣膜病的心力衰竭且合并焦虑抑郁的患者，黛力新联合基本抗心力衰竭药物可发挥协同效应，2周后患者汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分明显低于治疗前，心功能参数显著改善。罗康华等[24]对106例慢性心力衰竭伴抑郁症患者研究发现，在常规治疗的基础上辅以黛力新2片/d，连服2周后可缓解其精神症状，显著降低左心室Tei指数(0.68±0.24 vs.0.42±0.10,P<0.01)和血清脑钠肽水平[(580±47)ng/L vs.(181±11)ng/L,P<0.01]，早期改善心功能及预后，且不增加不良反应。黄莺等[25]对慢性心力衰竭患者随访6个月，发现黛力新有助于改善其短期生活质量，主要体现在生理机能、生理职能、情感职能和精神健康方面。由此可见，黛力新通过减轻焦虑抑郁等负性情绪对心血管系统的影响，可有效改善心力衰竭患者的心功能和近期预后。

3.3 高血压 原发性高血压是经典的心身疾病。荟萃分析显示焦虑(HR=1.55;95%CI 1.24～1.94,P<0.001)和抑郁(RR=1.42; 95% CI 1.09～1.86,P=0.009)是高血压发病的独立危险因素[26,27]，其机制可能与引发交感神经和RAAS系统亢进、下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、水盐代谢紊乱、淋巴细胞β肾上腺素受体密度下调等有关。研究表明焦虑抑郁加重患者血压负荷，使难治性高血压比例增加，而抗焦虑抑郁治疗往往有效[27]。黄慧等[28]发现联合黛力新和小剂量达体朗有助于提高老年高血压伴焦虑抑郁患者的降压效果。杜勤等[29,30]研究证实在常规剂量氨氯地平基础上加用黛力新(1片/d)可明显增加伴有焦虑障碍的老年高血压患者的降压有效率(89.47% vs.67.65%,P<0.01),改善HAMA评分(7.92±2.36 vs.22.88±3.06,P<0.01)，并使血浆NO水平明显升高，血浆内皮素和血栓素B2水平以及左心室重量指数显著下降，提示黛力新在协助降压的同时还有助于减轻血管内皮损伤、逆转左心室肥厚。24 h动态血压监测显示焦虑障碍可同时升高清晨和夜间血压，且以夜间血压升高更明显，昼夜节律曲线非杓型增加[31]。曾哲等[32]研究发现夜间服用长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平的同时联合黛力新(1片/d)对非杓型高血压合并焦虑症患者的降压效果更好，可纠正患者的夜间血压高负荷，恢复血压形态，提高昼夜血压达标率，进而预防靶器官损害和临床并发症发生。围绝经期高血压是生理和心理因素共同促使高血压形成的典型代表。围绝经期女性雌激素水平变化诱发血压升高，其血压波动性大，一般降压药物难以达到预期治疗效果，而且患者常伴有激动易怒、焦虑、抑郁等精神神经症状。周伯荣等[33]研究认为黛力新(1片/d)协同常规降压药物治疗更年期女性高血压病效果显著，可以明显提高血压控制率(86.8% vs.59.4%,P<0.01)、减少降压药物的数量(1.8±0.6 vs.3.5±0.6,P<0.01)、提前显效时间，同时还可以缓解患者的焦虑、抑郁及躯体化症状。白大衣效应是指患者诊室血压明显高于家庭自测血压或24 h动态血压的现象，既可以发生于血压正常的人群即所谓白大衣性高血压，也可以发生于原发性高血压患者，通常伴有焦虑倾向。陈辉等[34]报道黛力新(1片/d)联合苯磺酸氨氯地平能有效缓解原发性高血压患者的白大衣效应，改善血压昼夜节律。王倩等[35]研究结果显示以黛力新和常规降压药治疗女性高血压伴焦虑抑郁症患者，有助于提高降压效果，改善其负性情绪和生活质量。可见小剂量黛力新有助于放松紧张和焦虑情绪，克服负性心理，对提高降压疗效辅助作用明显，值得临床推广应用。

3.4 心律失常 无器质性心脏病的室性早搏是常见的心律失常，患者多有精神紧张、焦虑等诱因，常规抗心律失常药物对于伴随的心悸、胸闷、乏力、头晕等躯体症状治疗效果差。郑子龙等[36]研究发现美托洛尔联合黛力新优于美托洛尔单药治疗效果，临床症状改善更为明显，安全性更高。朱玲军等[37]研究显示黛力新联合乙吗噻嗪可提高右心室流出道起源的特发性室性早搏的治疗效果，且治疗期间未发现不良反应。心房颤动也是焦虑抑郁的易患人群，何慧等[38]研究证实黛力新较氟哌噻吨可明显降低更年期心房颤动合并肠易激综合征患者的HAMA和HAMD评分，减少心房颤动发作次数和消化系统症状，并减少不良反应。此外，心内电生理检查和射频消融术前焦虑抑郁发生率明显增加，欧阳星文等[39]研究发现射频消融围术期联合黛力新治疗可明显改善快速心律失常患者焦虑、抑郁状态，提高其心功能和生活质量。但是由于美利曲辛阻断Na+通道，可引起或加重心脏传导阻滞，故黛力新禁用于传导阻滞患者。有文献报道老年人长期服用黛力新(2片/d)可抑制窦房结自律功能及房室结传导，导致缓慢性心律失常[40]。

尽管受到SSRI等新型抗抑郁药的挑战，黛力新在心理处方药物中仍占有重要地位。黛力新起效快、治疗谱广、较为安全可靠、顺应性好，适合于伴发轻中度焦虑抑郁障碍的心血管疾病患者，可有效改善患者临床预后，提高生存质量。期待黛力新获得更多临床研究证据，在双心疾病领域开辟新天地。