慢性周围神经病的检查与诊断进展

蒋怡雯综述，吴明华审校

周围神经病(peripheral neuropathy)是指周围运动、感觉及自主神经的结构和功能障碍所致的一类疾病，主要表现为四肢麻木、腱反射减弱、肌张力低下、共济失调、视力下降等[1]，根据病程可分为急性、亚急性、慢性、复发性和进行性神经病等。周围神经病的病因多且复杂，导致的临床表现各异，因此，病史描述、临床体格检查和必要的辅助检查是诊断的主要依据。其中，慢性周围神经病(chronic peripheral neuropathy)的发病率日益增长，其早期诊断难、病程长及预后差，严重影响患者的身心健康及生活质量，因此早期明确慢性周围神经病的诊断及类型，并行必要的辅助检查确定病因，为后期诊疗提供理论依据至关重要。本文结合国内外研究报道，将近年来对于慢性周围神经病的检查及诊断进展概述如下。

1 远端对称性多发性神经病变

远端对称性多发性神经病变(distal symmetric polyneuropathy,DSP)作为慢性周围神经病的最常见类型之一，在出现典型临床表现：慢性、远端、缓慢进行性、对称性、以感觉障碍为主的情况下，则可能无需神经生理学检查即可诊断[2]，但临床症状往往不典型。引起DSP的病因繁杂，如代谢障碍(糖尿病)、营养障碍(维生素缺乏症)、自身免疫疾病(系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)等，详细的病史询问及体格检查是缩小鉴别诊断的首要步骤。

1.1 糖尿病或葡萄糖耐量异常 DSP作为糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的最常见类型，约占周围神经病变的75%[3]。目前糖尿病周围神经病变的发病率逐年增加[4]，其典型表现为双侧肢体对称性的麻木、疼痛及感觉异常，但临床症状和(或)体征往往不典型或程度较轻而难以引起重视。临床上除了5项筛查(压力觉、震动觉、踝反射、痛觉和温度觉)、密歇根筛查量表(Michigan neuropathy screening instrument,MNSI)和多伦多临床评分(Toronto clinical scoring system,TCSS)等可用于DPN的初筛之外[5]，更多的是运用其他的辅助检查提高临床诊断率。神经电生理检查是目前评估DPN的可靠方法，包括神经传导速度(nerve conduction velocity,NCV)、体感诱发电位(somatosensory evoked potential,SEP)、皮肤交感反应(sympathetic skin response,SSR)等。其中，NCV虽作为诊断DPN的“金标准”，但早期对末梢神经病变不敏感，晚期DPN则有时不能诱发动作电位，阴性结果也不能排除DPN，存在一定的局限性[6，7]。而SEP与NCV相似，主要检测有髓大神经纤维的功能，SSR则能反应无髓小神经纤维和自主神经纤维的传导功能[8]。此外，角膜共聚焦显微镜检测(corneal confocal microscopy,CCM)也能提高对小神经纤维病变的诊断率[9]。高频超声检查可以反映神经的走行和形态结构的改变，一定程度上弥补了神经电生理检查在神经形态学表现方面的不足[10]。此外，血清胱抑素C、神经元特异性烯醇化酶均有可能与周围神经病变密切相关。当然，在患者仅出现糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)而尚未达到糖尿病的诊断标准时，也需进行相应的常规检查以排除早期病变，如测定糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖水平等。

1.2 维生素缺乏症 研究表明维生素B12缺乏相关能引起慢性周围神经病，并导致运动、感觉及自主神经等功能障碍[11]。由于存在维生素B12转运和代谢障碍的情况，目前认为血清维生素B12水平即使正常，也不能有效反映体内维生素B12的利用程度。但维生素B12缺乏可引起甲基化过程障碍，导致参与维生素B12代谢过程中的Hcy和甲基丙二酸(methylmalonic acid,MMA)水平增加。因此，可以通过检测Hcy及MMA含量间接反映维生素B12的利用水平。同时，应该排除叶酸缺乏等原因引起的高Hcy水平，以及血容量减少、肾功能不全、少数遗传疾病等引起的MMA水平升高，以上情况与维生素B12缺乏症无关。此外，也有研究表明，维生素D[12]、维生素E[13]的缺乏与慢性周围神经病变的发生有一定的相关性，具体机制有待深入研究。

1.3 副蛋白血症 副蛋白血症与DSP关系密切，常见于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、多发性骨髓瘤、淀粉样变性和POEMS综合征(polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,monoclonal gammopathy and skin changes syndrome)[14]等，以出现肢体麻木、疼痛或步态不稳等症状多见。其中，免疫固定电泳(immunofixation electrophoresis,IFE)、血清蛋白电泳(serum protein electrophoresis,SPEP)以及抗髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)抗体检测是目前临床上鉴别和诊断副蛋白血症的可靠方法，且有证据表明IFE比SPEP敏感性更高[15]。但由于副蛋白血症的临床表现多样，引起的慢性周围神经病变并不仅局限于DSP这一类型，也包括了脱髓鞘性和轴索性神经病变等。

2 慢性脱髓鞘性多发性神经病变

慢性脱髓鞘性多发性神经病变通常表现出不典型的特征，从而提示尽早进行神经生理学检查明确诊断。如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)出现近端或远端肢体无力、共济失调以及自主神经功能障碍等症状[16]，常需与多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy,MMN)、进行性脊肌萎缩症(progressive spinal muscular atrophy,PSMA)、遗传性运动感觉神经病(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)、POEMS综合征等相鉴别。研究表明，90%左右CIDP患者的脑脊液蛋白细胞分离，蛋白含量增加(>0.45 g/L)，且病情严重程度与蛋白含量呈正相关[17]。电生理表现为周围神经速度传导减慢、传导阻滞及异常波形离散；腓肠神经活检可见反复节段性脱髓鞘与再生形成的“洋葱头样”改变，则高度提示CIDP。此外，磁共振神经成像(magnetic resonance neurography,MRN)也越来越多地应用于临床，但对于CIDP的诊断仍具有一定的局限性[18]。CIDP临床表现多样可能与不同亚型有关，而不同的亚型由不同的抗体介导，如抗接触蛋白-1(contactin-1,CNTN1)和抗神经束蛋白155(neurofascin 155,NF155)抗体等，因此抗体筛查有利于诊断其类型及病因。而MMN是以运动神经末端受累为主的进行性周围神经病，临床表现为慢性非对称性远端肢体无力，以上肢为主。大部分MMN患者中抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高，具有较高的敏感性和特异性，但目前仅作为一项辅助诊断的标记，是否存在其他高特异性抗体尚未明确[19]。由于临床上患者出现的运动受累程度不同，可能会出现类似DSP的非典型症状，病史常作为首要鉴别手段。其次，慢性脱髓鞘性多发性神经病变的神经电生理检查常表现为周围神经传导速度减慢或传导阻滞，脑脊液检查及抗GM1抗体也作为常规检查；若诊断仍有困难，则常加血清血管内皮生长因子及抗MAG抗体，甚至神经活检及基因检测等[20,21]。

3 慢性轴索性多发性神经病变

慢性特发性轴索性多发性神经病(chronic idiopathic axonal polyneuropathy,CIAP)为慢性轴索性多发性神经病变的常见类型，临床常表现为中老年人缓慢进展的感觉或感觉运动性周围神经病变，单纯运动性神经病则较少见。CIAP的主要病理特点是有髓神经纤维出现不同程度的轴索损害，伴或不伴有髓鞘损害，关于其是否为CIDP的轴索变异型尚有争论，以鉴别诊断为主。对于以运动性病变为主的轴突性多发性神经病，则以肌无力、肌萎缩及反射功能减退为主，临床常需通过神经电生理检查以及神经活检，甚至需要基因检测才能与HMSN等疾病相鉴别。

4 慢性单纯感觉性神经病变

慢性单纯感觉性神经病变主要表现为感觉性共济失调和本体感觉丧失，早期与DSP症状相似难以区分，常见于干燥综合征[22]、副肿瘤性周围神经病[23]、HIV[24]、某些结缔组织病及遗传病[25]等。干燥综合征作为一种自身免疫性疾病，累及周围神经系统[26]，神经电生理检查常表现为感觉神经传导速度及动作电位波幅异常，若有症状而肌电图正常，则需考虑小纤维神经病变的可能。临床上可检测风湿免疫指标及外分泌腺功能、唇腺活检以及剪切波弹性成像等，以排除干燥综合征。副肿瘤性周围神经病临床表现缺乏特异性，周围神经损害症状多在原发肿瘤确诊前出现，容易漏诊或误诊，因此在进行肌电图及神经活检等相关检查的同时，也应进行血清学检查以排除其他病因。此外，近年研究发现，周围神经病变在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中也有一定的患病率，临床症状以感觉异常和疼痛为主[27]，但其发病机制和危险因素尚不明确[28]。从肌电图特征上看，多见轴索多发性神经病变，也有研究发现存在脱髓鞘改变[29]。研究表明，在皮肤活检中可见表皮神经纤维密度下降和真皮神经纤维断裂，并在腓肠神经活检中发现磷酸化α突触核蛋白沉积[30]。另外有研究证实，血清同型半胱氨酸是PD患者发生周围神经病变的独立危险因素[27]，因此，在临床诊断PD周围神经病变时也需注意血清学检查。

5 小纤维和自主神经病变

临床常用的神经传导速度、肌电图等电生理检查只能反映大纤维神经的功能状态，而对小纤维神经病变(small fiber neuropathy,SFN)的敏感性差，因此SFN的诊断更复杂[31]。SFN的典型症状包括异常疼痛、痛温觉缺失，和(或)自主神经功能障碍(如心律失常、出汗异常、便秘及尿潴留等)。目前可用于诊断SFN的辅助检查包括皮肤活检、定量感觉测定(quantitative sensory test,QST)、定量催汗轴突反射测试(quantitative sudomotor axon reflex test,QSART)、接触性热痛诱发电位(contact heat evoked potential,CHEP)、CCM、SSR等[32]。其中，皮肤活检是诊断SFN的主要方法，并定量分析单位长度或单位面积表皮内神经纤维密度和平均树突长度，显示神经纤维的再生和修复情况、监测病情进展。临床上SFN症状不典型，病因复杂，需与上述疾病鉴别。而自主神经病变常伴随SFN出现，但也可单独出现，此时则需考虑自身免疫性自主神经病或遗传病等。

6 结 语

本文通过叙述慢性周围神经病的不同类型，表明除了典型DSP可以仅依据病史、临床症状和体征诊断外，其他类型尚需依赖必要的辅助检查。实验室检验可作为初筛，神经电生理等器械检查则有利于确定周围神经病的类型。不同类型疾病需通过不同的辅助检查明确诊断及病因，做到早诊断、早干预、早治疗，才能切实提高患者生活质量。