Muir-Torre综合征的研究进展

张聪聪 陈 浩

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所病理科，江苏南京，210042

Muir-Torre综合征(Muir-Torre syndrome, MTS)是一种罕见的常染色体显性遗传病，是Lynch综合征(Lynch syndrome,LS),又称遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)的亚型。临床特征是皮脂腺肿瘤(主要为皮脂腺腺瘤)或角化棘皮瘤合并至少一种内脏恶性肿瘤(主要为结直肠腺癌)。其与LS都存在种系DNA错配修复(mismatch repair，MMR)基因突变，突变基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PSM2。本病罕见，在国内报道较少。现对MTS易患人群、基因研究、临床特征及治疗作一综述。

1 MTS流行病学研究

LS患者中，MTS占9.2%，白色人种较常见[1]。MTS患者中男女比为3∶2，平均患病年龄为53岁[2]。MTS发病与遗传性MMR基因缺陷有关，散发者见于移植后和免疫抑制剂使用者[3]，放疗、紫外线辐射和职业性射线暴露可能与MTS患者肿瘤发生有关[4，5]。

2 MTS的遗传学研究

MMR基因可修复DNA复制错误，维护基因组稳定性。MMR基因发生突变或启动子甲基化致其失活，基因组不稳定，某些癌基因和抑癌基因突变快速聚集，引起微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)，导致肿瘤发生[6]。 MTS患者MMR基因的遗传缺陷可致MSI。MTS相关皮肤肿瘤的MSI检测是MTS非侵入性筛查方式之一，有利于确定MMR基因缺陷及探索新突变基因。

2.1 基因突变 MTS和LS患者均有种系MMR基因缺失，突变基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PMS2。两者区别在于，LS患者主要为MLH1突变，MTS主要为MSH2突变。

2.1.1 基因型与临床表型的相关性 MSH2突变约占MTS的90%，常伴肠道外肿瘤；而MLH1突变约占10%，易致肠道内肿瘤[7，8]。单独MSH6突变时，伴发子宫内膜癌的风险较结直肠癌大[8]。单独PMS2突变致MTS鲜有报道。MTS相关皮肤肿瘤的类型、部位、发病年龄和性别与MMR基因突变类型的相关性尚不明确。

2.1.2 免疫组化技术对MTS的筛查价值 对肿瘤组织进行免疫组化可检测MMR基因蛋白缺失。MSH2和MSH6、MLH1和PMS2分别形成异二聚体，MSH2突变使MSH6表达缺失，而MLH1突变使PMS2表达缺失，单独PMS2或MSH6突变则不会影响MSH2和MLH1的表达[8]。基于此MMR蛋白异二聚体概念，不包含MSH6和PSM2的抗体组会遗漏单独MSH6和PSM2突变所致的MTS，多抗体组检测则可增加阳性预测率。Mojtahed等[9]推荐将MSH2/MSH6、MLH1/PSM2抗体组作为初筛方法。免疫组化(immunohistochemical technology, IHC)单独检测MSH2、MLH1和MSH6蛋白表达缺失对MTS的阳性预测率分别为55%～66%、33%～88%和67%，而MLH1/MSH6、MSH2/MLH1/MSH6联合检测预测率均为100%[10]。

MLH1表达缺失可因种系MMR基因缺失，也可由于BRAF基因突变及P16基因缺失致启动子甲基化造成，所以诊断MTS或LS时，需除外后一种情况[11]。在LS中，结直肠癌肿瘤组织的BRAFV600E和P16免疫组化染色是鉴别散发性肠癌和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)的重要依据[12]，但此方法不适合于鉴别散发性MTS及与MTS相关的皮肤肿瘤[13]。建议对IHC示MLH1缺失患者直接行针对MLH1的基因测序，以减少无关检测程序并增加结果可靠性。

2.2 微卫星不稳定性 MTS的MMR功能缺陷表现型为高度微卫星不稳定性(MSI-H)。Kientz等[14]报道一例MTS患者，其皮肤鳞状细胞癌示肿瘤组织低度微卫星不稳定性(MSI-L)。目前尚无MSI-L相关肿瘤分类，不能将其等同为微卫星稳定，对MSI-L患者仍应进行相关筛查。

MSI阴性不代表没有基因突变。Mahalingam[15]认为若患者MSI为阴性，则必应对MSH6进行种系突变分析。此外，约35%的MTS患者无MMR表达缺失，其与MYH1基因突变有关且具有微卫星稳定性，为作区别，将其定义为II型MTS[16]。患者呈常染色体隐性遗传，无典型家族史，其胃肠道肿瘤发生率更高。应重点关注患者临床特征和家族史，必要时进行MYH1基因测序。

临床上，IHC和MSI检测已运用于70岁以下Lynch综合征相关结直肠癌和子宫内膜癌患者[17，18]。这两种方法对MTS相关皮肤肿瘤组织可靠性不如内脏肿瘤[8]，但对有内脏肿瘤病史及尚未发生内脏肿瘤的MTS患者，IHC和MSI检测仍可指导基因测序及评估[19]。

3 MTS的诊断

3.1 MTS相关皮肤肿瘤 MTS常见皮肤肿瘤有皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、角化棘皮瘤和基底细胞癌等。其中，皮脂腺肿瘤是临床诊断MTS的重要依据。

皮脂腺腺瘤最常见，一般发生于躯干四肢，少数位于头颈部，易被误诊为基底细胞癌。其组织学表现为真皮浅层大小不等、小叶状分布的肿瘤团块。肿瘤主要由大量分化良好的皮脂腺细胞和少许基底样细胞组成，肿瘤细胞无显著异型和坏死。

皮脂腺上皮瘤的病理形态多样，根据组织结构可分为真皮结节型、囊性结节型、多发结节型、外生型和分化中间型。肿瘤中存在较多嗜碱性基底样细胞和少数成熟的皮脂腺细胞，本病多与MTS相关[20]。

皮脂腺癌较罕见，与MTS相关的多发生在眶周，很少发生在眼眶以外。眼睑皮脂腺癌侵袭性较眼外病变大。组织学上显示低分化恶性肿瘤的特征。研究显示[21]，MTS相关皮脂腺癌比散发性的更具侵袭性,具体原因仍有待研究。

MTS相关角化棘皮瘤一般多发，单个皮损体积通常迅速增加，呈圆顶形或浆果状，典型组织学改变是中央充满角质栓的火山口样改变，鳞状上皮假上皮瘤样增生和中性粒细胞脓肿形成。

Lewis[22]报道一例具有蕈样肉芽肿病史的老年男性MTS患者，蕈样肉芽肿与MTS都存在MSI和MMR蛋白的缺失,但两种疾病相关性尚未明确。

3.2 MTS相关内脏肿瘤 MTS最常见的内脏恶性肿瘤是结直肠腺癌，好发于大肠脾曲近段，其恶性程度较散发性大肠腺癌稍低。其次是泌尿生殖系统肿瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌等。

与MTS相关的少见肿瘤包括放射后纤维组织细胞瘤[23]、卵巢成熟囊性畸胎瘤[24]、宫颈神经内分泌小细胞癌[25]和少突胶质瘤[26]等。研究发现，MTS患者发生恶性胶质瘤、星形细胞瘤等中枢神经系统恶性肿瘤几率增加，可能是与LS的另外一种亚型Turcot综合征发生重叠，后者表现为结直肠肿瘤合并脑部神经胶质瘤或神经胶质母细胞瘤[4]。

有些恶性肿瘤发病率极低，在研究MTS和LS时常被忽略。建议对有内脏肿瘤史患者进行检测和随访。一方面对原有肿瘤进行复查，另一方面可及时发现新发肿瘤并实行治疗。

3.3 MTS临床诊断标准 目前诊断标准[27]：①患者至少有1个皮肤肿瘤；②患者至少有1个内脏恶性肿瘤(需除外其他原因形成的肿瘤，如艾滋病和放射治疗等)；此外，患者有多发性角化棘皮瘤或MTS家族史时，建议诊断为MTS。需要注意的是，极少数MTS患者仅出现多发性皮脂腺肿瘤，而不发生内脏恶性肿瘤[10]。

4 MTS的临床治疗

4.1 皮肤肿瘤的处理 良性皮脂腺肿瘤，包括皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤以及角化棘皮瘤，可行保守的外科手术切除和冷冻治疗。治疗局部皮脂腺癌，手术切除和放疗是首选，也可考虑莫氏手术。5-Fu联合顺铂化疗及抗PD-1疗法可治疗复发转移性皮脂腺癌[21，28]，化疗联合放疗可防止其复发。口服异维甲酸或配合使用干扰素可治疗多发性角化棘皮瘤[2]。

4.2 内脏肿瘤的处理和预防 和LS一样，建议对MTS患者及亲属进行定期肿瘤筛查。建议监测对象从18岁开始每年进行一次肠镜检查，对结直肠息肉及肿瘤组织，进行MSI分析[11]。女性患者每年进行乳腺和盆腔肿瘤筛查，有遗传基因突变者每年另行经阴道超声检查和子宫内膜活检。男性患者每年定期进行睾丸和前列腺检查。肠镜、非增强CT和膀胱输尿管镜是对皮肤肿瘤患者是诊断MTS和随访的有利工具。其它部位肿瘤，如胃、肺、脑部等，可用PET/CT进行适当排查[29]。

对50岁以下、面颈部以外出现2个以上皮脂腺肿瘤的患者，可高度考虑MTS，并行内脏肿瘤筛查[30]。若肿瘤筛查显示异常，则根据肿瘤分型和分期进行及时治疗。手术切除、化疗和放疗仍为常用治疗方式。有随机对照实验显示，阿司匹林可显著减少HNPCC相关肿瘤的风险[31]。和大多数遗传相关性疾病相似，预防性胃肠、子宫和双侧输卵管卵巢等靶器官切除术可用于一些特殊病患，以减少患病危险。进行此类手术前应从确诊病人的年龄、性别、个人史、家族史、基因评估、个人意愿等方面综合考虑，权衡利弊，确定最佳处理方式。

5 结语

Muir-Torre综合征是一种罕见遗传性疾病,特点是患者患有皮脂腺肿瘤(或多发角化棘皮瘤)和内脏恶性肿瘤。欧洲已报道病例较亚非地区多。皮脂腺肿瘤较其他皮肤肿瘤少见，要求皮肤科临床医师对此类患者充分考虑到MTS的发生。HNPCC相关MMR基因突变，也可发生于MTS。患者病史、临床特征、实验室检查及家族史初步提示MTS时，需进行肿瘤组织的IHC和MSI检测，必要时可进行特定基因测序以明确诊断。对MTS患者及其家属，应进行及时治疗和定期随访，及遗传评估和多学科讨论。另外，大规模收集病例进行规范化研究，可为临床治疗提供更可靠的数据和研究基础。