1例结核性脑膜炎患者的全程化药学监护和用药分析

齐晓涟（首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053）

结核性脑膜炎是中枢神经系统感染性疾病之一，也是肺外结核中最常见的一种疾病[1]。随着耐药结核菌的增加，国内外结核性脑膜炎的发病率、致残率和病死率有所增高[2]。对结核性脑膜炎患者的药学监护是保证其合理用药的重要工作。笔者通过对1例结核性脑膜炎患者用药监护的介绍，为临床药师参与结核性脑膜炎患者临床实践提供参考。

1 病例概况

患者，女性，44岁，身高160 cm，体质量50 kg，体重指数（body mass index，BMI）19.53 kg·m-2。以“发作性肢体抽搐，发热2年”入院。

患者2年前无明显诱因突发左手指发麻、抽动，小便失禁，随后立即出现意识障碍，就诊于当地医院，考虑癫痫，给予奥卡西平片（0.45 g，bid），症状好转。此后2年间共发作4次，发作表现和发作持续时间基本相同。1个月前患者突感头痛、发热（最高40 ℃）伴恶心，每天发作数次。为明确诊治，以“颅内病变”入院。

入院查体：T 39.2 ℃，P 80次·min-1，R 20次·min-1，BP 94/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者神清语利，眼动充分，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，左上肢肌力Ⅳ级，右上肢及双下肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧膝腱反射可引出，双侧巴氏征阴性，双手指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验稳准，左侧霍夫曼征阳性。双侧克氏征阳性。血常规结果回报：除淋巴细胞百分比18.3%，其余指标正常。尿、便常规基本正常。血生化结果回报：除白蛋白32.05 g·L-1，余指标正常。初步诊断为中枢神经系统感染。入院后口服给予丙戊酸钠片（0.4 g，q 8 h）抗癫痫，因患者存在头痛、发热，给予注射用头孢曲松钠（4 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。

2 主要治疗经过

患者入院后第一次腰穿压力220 mm H2O，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中细胞总数496×106·L-1，白细胞数196×106·L-1，脑脊液中蛋白108 mg·dL-1，葡萄糖3.78 mg·dL-1，氯111 mmol·L-1，医师考虑患者结核性感染可能性大，加用异烟肼注射液（0.6 g + 0.9%氯化钠注射液500 mL，qd，ivgtt），口服利福平片（0.45 g，qd）和吡嗪酰胺片（0.5 g，tid），予甘露醇注射液（125 mL，q 8 h，ivgtt）降颅内压。患者应用头孢曲松钠后体温仍大于38.5 ℃，无法行头颅核磁（MRI）检查，遂停用头孢曲松钠。考虑患者院外、院内给予解热治疗，效果不明显。药师建议加强物理降温，使患者体温维持在38 ℃以下以完成检查。

患者入院1周，体温波动在39.2 ℃ ～ 40.3 ℃，脉搏波动在80 ～ 108次·min-1，进食差，白蛋白29.75 g·L-1，前白蛋白122 mg·L-1。医生同意药师意见给予整蛋白型肠内营养粉剂（30 g，q 8 h）。患者先后口服对乙酰氨基酚缓释片、布洛芬混悬液，并联合物理降温，但每天体温仍可达39 ℃以上。

患者入院第2周体温波动在38.4 ℃ ～ 40.2 ℃，脉搏波动在80 ～ 82次·min-1，嗜睡，瞳孔不等大，对光反射迟钝。为保证患者能量供给，给予患者留置胃管，并予肠内营养混悬液1000 mL，qd，鼻饲；将丙戊酸钠片减量为0.2 g，q 8 h，鼻饲，添加左乙拉西坦片（0.5 g，q 12 h，鼻饲）。因腰穿压力150 mm H2O，降钙素原0.020 ng·mL-1，华大基因高通量检测：检出一条结核杆菌基因序列。结核性脑膜炎诊断成立。医生认可药师的建议，给予地塞米松10 mg，qd，iv。因患者体温和脉搏不匹配，提示患者体温调节有问题，药师建议给予甲磺酸溴隐亭片（2.5 mg，q 8 h，鼻饲）。患者经抗结核、降颅内压、抗癫痫治疗，仍存在颈抵抗，考虑患者病情加重，需加用链霉素抗痨治疗。因链霉素短缺，药师建议予阿米卡星0.4 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt，每次输注时长1.5 h。

患者入院第3周体温波动在37.6 ℃ ～ 38.2 ℃，脉搏波动在71 ～ 84次·min-1，昏睡，胃残留150 mL。在监测脑电图的同时，静脉推注地西泮10 mg，10 min后患者脑电图提示异常放电好转，故确诊患者处于非惊厥癫痫持续状态，给予苯巴比妥钠（0.2 g，q 8 h，im），将左乙拉西坦片调整为1 g，bid，鼻饲。医生和药师商议后予肠外营养脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（1440 mL）+10%氯化钠注射液（50 mL） +15%氯化钾注射液（10 mL）静脉泵入补充能量，将肠内营养混悬液减为30 mL·h-1。因患者瞳孔不等大，头颅MRI提示存在脑积水，急行脑室穿刺术，术后24 h引流脑脊液145 mL。根据外院会诊意见，加用盐酸莫西沙星氯化钠注射液和乙胺丁醇片抗痨治疗。继续肌注苯巴比妥钠，调整左乙拉西坦为1.5 g， q 12 h，鼻饲。患者存在中枢性高热，将溴隐亭调整为5 mg，tid，鼻饲。因患者血钠低至124 mmol·L-1，建议3%氯化钠注射液30 mL·h-1静脉泵入。注意癫痫发作。

患者入院第4周体温波动在37.2 ℃ ～ 37.5 ℃，脉搏波动在60 ～ 78次·分-1，患者昏睡，无癫痫发作。双瞳孔不等大，对光反射灵敏，夹闭引流管意识障碍加重。胃潴留较前好转。调整肠内营养混悬液为50 mL·h-1，将苯巴比妥钠调整为0.1 g，bid，im，继续应用左乙拉西坦。因腰穿压力大于330 mm H2O，遂将甘露醇调整为125 mL，q 4 h联合甘油果糖（250 mL，q 12 h，ivgtt）。停用肠外营养。因患者γ-谷氨酰转肽酶98 IU·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶50 IU·L-1。药师建议给予复方益肝灵（4片，tid，鼻饲）。主任医师要求鞘内注射异烟肼加强抗痨。药师查阅资料，建议异烟肼注射液100 mg联合地塞米松5 mg，隔日1次，鞘内注射。

患者入院治疗1个月，因神清，1周无癫痫发作，拔出脑室引流管，继续抗痨治疗，并将溴隐亭调整为2.5 mg，tid，鼻饲。转入下级医院继续治疗。1个月后回访，患者症状明显好转，肌力和视力恢复，体温正常，继续行抗痨治疗。

3 临床药学监护

3.1 对结核性脑膜炎合理用药的监护

相关指南[3]指出一旦怀疑结核感染，就应该选择抗痨治疗。由于吡嗪酰胺可透过血脑屏障，世界卫生组织（WHO）指出结核性脑膜炎的三联用药为异烟肼、利福平和吡嗪酰胺。对于耐药的结核性脑膜炎可以选择异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合乙胺丁醇或链霉素治疗。该患者亚急性起病，体温高，存在癫痫发作，克氏征阳性，颈抵抗，结合脑脊液检查结果，不排除结核性脑膜炎的可能，为此给予抗痨三联治疗合理。因患者用药后病情加重，结合华大基因高通量检测结果，患者结核性脑膜炎诊断明确。考虑患者三联抗痨效果欠佳，医生提出联用链霉素。药师结合氨基糖苷类药物特点[4]，推荐选择阿米卡星，此时的四联抗痨治疗符合指南要求。之后，由于患者病情无明显好转，医生要求强化抗痨治疗，给予鞘内注射。药师通过检索相关文献，查阅到地塞米松（5 mg）联合异烟肼注射液（100 mg）[5]隔日鞘内注射[6]的治疗方案，临床药师和医生积极配合，根据患者的病情随时调整抗痨方案，使患者的病情得到了有效的控制。

中枢神经系统感染，尤其是结核杆菌感染，因病原体刺激脑膜引起脑室脉络丛的异常分泌增多，脑脊液中蛋白增多沉积，阻碍蛛网膜颗粒的吸收[7]。在结核性脑膜炎急性期，尽早使用激素，可以降低细胞膜和毛细血管壁通透性，减轻炎症反应，降低颅内压，减轻脑膜刺激征[8]。该患者入院首次腰穿压力高，提示患者患有结核性脑膜炎的可能，三联抗痨治疗5 d，结核性脑膜炎确诊后脑脊液压力却正常，提示有颅底粘连的可能。我国指南推荐的剂量为地塞米松10 mg～ 40 mg·d-1静脉注射[6]。为此药师建议给予地塞米松10 mg，qd，iv。经激素治疗后，再次腰穿显示压力大于330 mm H2O，提示脑室通畅，治疗有效。

抗痨药物所致肝损伤最为多见[9]。由于抗痨药物多为联合用药，很难精确评估肝毒性具体来自何种单药[9]。据报道[10]当患者接受某些抗痨治疗后，部分抗氧化等调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应，进而出现一过性转氨酶升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）可达2 ～ 3倍正常值上限（ULN）。治疗上可在密切观察肝酶变化的情况下酌情停用肝损伤发生频率高的抗痨药物。该患者在接受抗痨治疗20 d后出现肝酶升高，且肝酶升高小于3 ULN，为此药师建议继续监测肝酶，同时给予复方益肝灵保肝治疗；考虑到该患者病情危重，抗痨治疗是该患者最主要的治疗，故未停用抗痨治疗。

3.2 对结核性脑膜炎并发症的药学监护

发热是结核菌感染的主要症状之一。该患者自住院前存在发热，医生考虑是结核性脑膜炎的症状，临时给予非甾体抗炎药退热，但效果欠佳。经细心观察，药师发现患者体温升高与脉搏变化不一致，给予患者物理降温后，患者体温会迅速降低，提示该患者有体温调节中枢受损的可能。其原因有可能与颅底粘连引起颅内压增高，导致丘脑部位受刺激，累及体温调节中枢有关。溴隐亭作为多巴胺受体激动药，可通过血脑屏障，选择性地作用于中枢D2型多巴胺受体，激动多巴胺D2R，多巴胺D3R，和多巴胺D4R受体，起到介导降温作用[11]，故建议给予溴隐亭控制中枢性高热。待体温与脉搏相匹配，逐渐停用溴隐亭。

患者入院第14天出现了非惊厥癫痫持续状态，医生给予苯巴比妥钠和左乙拉西坦抗癫痫治疗。当胸科医院专家提出给予莫西沙星加强抗痨治疗时，药师本着解决主要问题的临床思维方式，提出尽管莫西沙星有抑制γ-氨基丁酸（GABA），诱发癫痫的可能，但考虑到该患者病情危重，应用莫西沙星的同时需密切观察癫痫发作情况，后患者未再出现癫痫发作。

3.3 对结核性脑膜炎患者营养和内环境的监护

结核性脑膜炎患者由于疾病和病程特点，极易发生营养不良[12]，营养不良可影响细胞介导的免疫反应，体液免疫产生的抗体亲和力削弱，以致无法高效清除结核菌[13]，所以结核性脑膜炎患者的营养支持极其重要。该患者由于连续发热，能量消耗大；食欲差引起摄入不足，导致入院时出现低蛋白血症。药师根据患者的标准体重60 kg，按照25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，计算出该患者需要能量1500 ～ 1800 kcal·d-1。估算出患者需要额外补充能量400 ～ 500 kcal·d-1，提出每日给患者补充整蛋白型肠内营养粉剂（30 g，q 8 h）。当患者出现意识障碍时，药师将部分肠内营养支持调整为全面肠内营养支持，给予肠内营养混悬液1000 mL·d-1（1500 kcal·d-1）。后因患者大量使用镇静剂出现胃潴留，药师又将全面肠内营养调整为肠外营养支持，并将电解质提前加入营养液再混匀，以保证制剂的稳定性，确保患者营养制剂的合理使用。

结核性脑膜炎患者经常出现低钠血症。特别是体温高，脑脊液蛋白高的结核性脑膜炎患者[14]。该患者在脑脊液压力大于330 mm H2O后出现低钠，药师计算出患者需要补钠20 g，医师采纳建议给予3%氯化钠注射液30 mL·h-1，静脉泵入，以保证患者血钠升高小于 0.5 mmol·L-1·h-1。

4 讨论

综上，在对结核性脑膜炎患者进行药学监护时，既要注意对抗痨方案的安全性、有效性和合理性监护，根据患者病情调整治疗方案，也要加强对患者并发症的合理用药监护，还要关注患者的营养状况，保证内环境稳定。多方位治疗，全程化监护，才能提高结核性脑膜炎的治愈率，在优化患者治疗方案和提高用药安全性等方面起到一定的积极作用[15]。