单酰基甘油脂肪酶在子宫内膜癌中作用机制的研究进展

姜 莹,刘爱民

(吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041)

单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是一种重要的脂代谢酶，它主要在脂类的分解和代谢途径中发挥效用，通过水解单酰基甘油，从而产生游离脂肪酸(FFAs)[1-3]。研究表明[4]MAGL在肿瘤的进展中拥有不可忽视的调节作用,假如将MAGL敲低,肿瘤细胞的增殖显然也表现出被抑制的结果。根据女性生殖道肿瘤中MAGL的表达特点,本文就MAGL在子宫内膜恶性肿瘤中的表达以及MAGL对癌细胞生长的影响的研究成果予以综述。

1 概述

MAGL，又称甘油一酯酶，被MALL基因编码，不仅是真核生物当中普遍存在的蛋白质，同时也广泛表达于人体脂肪组织、肌肉、肾、卵巢、睾丸和肝中[5]。MAGL是α/β水解酶超家族酶类的成员之一，系丝氨酸水解酶，既作为关键酶参与脂质代谢催化单酰甘油分解生成游离脂肪酸(FFA)，还可协同对激素敏感的脂解酶将储存的甘油三酯分解，除此之外，MAGL也可作用于中枢神经系统，调控内源性大麻素系统的失活，将2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸，因而变成了2-Ag诸多水解酶中的一种关键水解酶[6]。以往的研究[7]表明，MAGL在炎症、疼痛、神经保护、神经变性疾病、代谢障碍和癌变等许多病理生理过程中起着至关重要的作用。最近，MAGL在脂质代谢和肿瘤侵袭性中的作用机制也备受关注。首次证明MAGL在癌症中的病理生理作用是在Nomura等人[8]的研究中出现的。证明MAGL在侵袭性卵巢、乳腺和黑色素瘤癌细胞中高度表达。该酶参与了细胞的生长和存活、体外迁移和这些细胞的侵袭。在癌细胞中，MAGL促进甘油三酯转化率的增加，将三酰甘油分解为甘油及游离脂肪酸，而FFAs则诱导出诸多脂质信号的增加，比如脂蛋白(LP)、溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酸乙醇胺(LPE)、磷脂酸(PA)、前列腺素E2(PGE2)等，其中LPA和PGE2均从不同方面提高了癌细胞的恶性程度[9]。MAGL在体内可以调节体内的FFAs水平，在来源于多种组织的侵袭性肿瘤细胞中，MAGL的表达显著上调。而肿瘤组织的期别越晚，MAGL的活性越强[10]。

许多研究显示，内源性大麻素系统的激活大多数情况下均能够抑制肿瘤的进一步发展，根据MAGL和它的产物在胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、前列腺上皮癌等这些肿瘤当中均呈高表达的特点来说。可以推测存在于内源性大麻素失活机制的关键酶-MAGL，某种程度上可以通过在内源性大麻素系统发挥抑制作用从而促使肿瘤的生长抑制失去调控，另一方面来说，若是细胞中FFAs水平提高，也能在肿瘤的生长中发挥关键的作用[11]。即MAGL通过控制抑制肿瘤的内源性大麻素和促进肿瘤的脂肪酸途径来支持迁移和肿瘤生长。

众所周知，脂肪代谢是肿瘤发生的标志，FFAs的合成有利于肿瘤的生长和增殖。随着MAGL作为促进肿瘤发生的重要调节剂的新研究，一些报道发现侵袭性和非侵袭性癌症的脂肪酸合成酶(Fas)水平相似，而Fas抑制剂的治疗并没有降低FFA产物在癌症中的作用。因此，如果没有脂解，脂肪生成可能不足以导致高水平的恶性肿瘤。MAGL通过增加FFAs而促进肿瘤的发生，也导致了几种次生脂代谢物的增加[12]。此外，MAGL不仅有可能加速癌症的进展，而且还增加疼痛和恶心等不良反应的释放[13]。

2 单酰基甘油脂肪酶与子宫内膜癌(EC)

2.1 MAGL及脂肪酸代谢网络与EC的关系

脂类生物化学的许多特性对于支持癌细胞的恶性是至关重要的，包括(1)为新合成的膜生成构建块，以适应高增殖率[14]；(2)协调信号转导和运动的膜结构的合成和调节[15];(3)一系列原癌性脂质信号分子的生物合成。导致癌症的脂质信使的突出例子包括：(1)磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸[PI(3，4，5)P3]，它是由磷脂酰肌醇-3-激酶作用而形成，激活蛋白激酶B/Akt以促进细胞增殖和存活[16]；(2)溶血磷脂酸，通过G蛋白偶联受体家族信号刺激癌症侵袭[17]；(3)支持迁移和肿瘤-宿主相互作用的环氧合酶形成的前列腺素[18]。因此，脂肪生成可能通过多种机制导致癌症。然而，考虑到新合成的脂肪酸迅速被纳入磷脂储存，上述每一个模型都要求癌细胞还具有一种互补的“脂肪”途径，以释放储存的脂肪酸，用于代谢和信号传递[19]。在此，一种脂解酶，即单酰基甘油脂肪酶，它在来自多个组织的侵袭性癌细胞中高度升高。我们发现MAGL，通过水解单酰基甘氨酸-醇(MACS)，控制癌细胞中游离脂肪酸的水平。由此产生的MAGL-FFA通路进入了富含原癌信号分子的多种脂质网络中，促进了肿瘤的迁移、存活和体内生长。因此，有害的癌细胞将脂肪生成与高脂活性配对，从而产生一系列支持其恶性行为的成瘤信号[20]。

MAGL参与脂肪动员，将单酰甘油(MAGs)分解为FFAs和甘油。成人肥胖和BMI升高是EC的危险因素。L Ye等[21]的研究显示，MAGL的表达与BMI值正相关，BMI值大于30的肥胖者MAGL水平更高。然而，超重和肥胖在癌症发展中的作用机制目前还不清楚。MAGL可通过MAGL-FFA途径调节脂肪酸代谢网络，增加肿瘤细胞的侵袭能力。在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等恶性肿瘤中，MAGL高表达，MAGs水平下降，FFAs水平上升。当RNA干扰MAGL的表达或JZL184特异性抑制MAGL的活性时，肿瘤细胞的转移和侵袭能力降低，肿瘤生长速度减慢，这样在外源性脂肪酸的作用下，肿瘤细胞下降的侵袭性就可以恢复[22]。

恶性肿瘤细胞可通过MAGL-FFA途径诱导LPA、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、LPE、PGE2等一系列脂质中的信号分子。LPA能激活多种G蛋白耦联受体，通过不同的抗凋亡信号通路促进子宫内膜中肿瘤细胞的存活、复制与增殖。

2.2 MAGL在EC中可能的调节机制

正常子宫内膜中几乎都呈现MAGL的表达，提示对于维持正常子宫内膜的生长，MAGL或多或少都进行了参与。只是其表达水平在正常的子宫内膜中略低，在单纯性及复杂性增生的子宫内膜中略微上升，而在不典型增生的子宫内膜中显著上升[23]，显而易见，这种情况与子宫内膜从正常到异常增长再到癌前病变依次发展的进程一致，说明MAGL的表达水平与子宫内膜的异常增生呈正相关，由此推断MAGL在EC的进展中起到重要作用。

MAGL的高表达可能增加EC的发生风险，促进EC的发展。成人肥胖和BMI升高是EC的影响因素。数据表明MAGL的表达与BMI显著相关[24]。我们推测，其中一种可能的机制是高水平的MAGL分解脂类，产生大量的FFA，从而通过增加游离雌激素水平减少雌激素与性激素结合球蛋白的结合；这一变化最终会对子宫内膜产生长期影响。雌激素的作用和孕酮拮抗作用的缺乏导致子宫内膜的长期增生，大大增加了EC的罹患风险[25]。有研究[26]指出，雌性激素因其调控内源性大麻素受体 CB2 的表达的功能，现已成为子宫内膜癌众多发病原因中明确的病因之一。根据Guida 等[27]在一项18例子宫内膜癌的活组织检查与正常子宫内膜活组织检查的对照研究中发现，CB2 仅于EC细胞中呈现高度表达状态，而在正常女性子宫内膜中不表达或者很少表达，CB2受体的增加促进了细胞的失活;2-Ag作为CB2受体激动剂，其最主要的水解酶则是MAGL，水解作用高达85%[28]。由此我们可以推测，在雌激素的持久作用下，将导致子宫内膜癌中CB2受体最终出现异常的表达，因此侵袭性肿瘤细胞为了持续保持其具有强有力侵袭的状态，某种程度上分解CB2受体激动剂2-Ag，使其失去活性，将CB2受体的作用进行抑制，另一方面通过大量分解脂质分子，提升FFAs水平，激活下游的致癌信号的释放。以上两个过程中MAGL均作为关键酶被消耗。在侵袭性癌细胞中，MAGL可诱导其产物(如FFA)的弱表达。因此，MAGL可能通过调节脂质网络，包括单酰基甘油、FFA和次级脂质代谢物(如LPA和PGE 2)来支持癌症的侵袭性[29]。

荷瘤状态下，表现为机体内的脂肪水解和内源性脂肪酸氧化加强，外源性脂肪的利用率降低，体内高表达的MAGL将脂质分子分解，导致血浆中FFAs的水平大量增加，FFAs可以结合性激素结合球蛋白(SH-BG)，与雌激素竞争性抑制结合位点，使雌激素与SH-BG结合减少，导致游离雌激素的水平呈现大幅度增高，雌激素长期作用于子宫内膜，而孕激素明显拮抗不足的状况下，子宫内膜较长一段时间处于增生的状态，大大增加了罹患子宫内膜癌的危险性[30]。

3 结语和展望

MAGL作为一种重要的脂代谢水解酶，在肿瘤发生的不同方面均发挥着不容忽视的作用。实验证实，MAGL在子宫内膜恶性肿瘤组织中的表达远高于正常子宫内膜，这类似于乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、肝细胞癌、黑色素瘤和卵巢癌等其他癌症的研究成果[31]。MAGL在正常的子宫内膜、单纯及复杂性增生的子宫内膜、不典型子宫内膜和子宫内膜癌中的表达逐渐升高，差异有显著性。此外，MAGL在EC中的表达与手术病理分期和子宫肌层浸润深度密切相关，提示MAGL与EC的发生、发展密切相关。这些可能的机制都需要通过实验在EC中确认。研究证实[32]MAGL的下调导致Cyclin D1和Bcl-2的表达降低，从而抑制大肠癌的增殖，促进肿瘤的凋亡和细胞周期阻滞[33]。Cyclin D1是CCND 1编码的蛋白，在关键的限速点G1中起着重要和非常积极的作用[34]。在细胞周期中，Bcl-2作为一种调控细胞凋亡或程序性死亡过程中的拮抗蛋白，被认为能延长肿瘤细胞的存活[35]。MAGL的抑制也降低了Cyclin D1和Bcl-2在EC中的表达，目的是抑制肿瘤过度增长，加快肿瘤细胞凋亡速度，抑制细胞周期进程。这些发现与结直肠癌相似。Cyclin D1和Bcl-2的调节是肿瘤发生和发展所必需的，这一信息可能为EC提供一个新的治疗靶点。此外，这两个靶基因的变化可能有助于我们识别MAGL诱导细胞癌化的信号通路。

总之，MAGL的表达明显上调与EC的风险增加密切相关，并为肥胖与EC之间的交叉再一次指向了新的突破点。结果证实，MAGL对子宫内膜癌维持恶性展现出非常重要的作用，MAGL的高表达或许作为子宫内膜癌发生发展的风险因素，促使子宫内膜癌的发病率的增加同时也促进子宫内膜癌侵袭性程度的迈进。那么针对于MAGL靶向应用高品质抑制剂从药理学方面阻断或从基因方面干扰该酶的表达是否能降低癌细胞的癌化程度从而提出新的思考也就显得极为重要[36]。因此，MAGL在子宫内膜癌的预防和治疗中的相当广阔的应用前景还是颇为值得期待，继续深入的探讨 MAGL 在子宫内膜癌中的作用机制具有极为深远的意义。