Adropin在早期诊断急性心肌梗死中的研究进展

梁 爽，闫 冰，党浩迪，吴箴言，郭 涛，王智慧

(吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041)

Adropin是一种最近发现的代谢激素蛋白，于2008年首次被发现，它由Enho基因编码，产生于中枢组织大脑，也产生于外周组织心脏。此外，还存在于循环系统中[1]。应用免疫组化法检测糖尿病小鼠模型不同器官组织中Adropin水平的表达，其中在胰腺组织中最高，最低的为脑组织[2]。Ganesh[3]等人研究表明，Adropin水平与年龄和体质量指数呈负相关，而经年龄调整的Adropin水平男性高于女性。

1 Adropin在心血管中的作用机制

研究表明Adropin对血糖和脂质稳态的调节作用在预防胰岛素抵抗、糖耐量受损、肥胖中脂质代谢的发展等方面发挥着重要作用[1，4]。除此之外，在未来医学的发展中，Adropin将是心血管疾病重要的血液分析检测物。在一项对小鼠进行的研究中，显示冠状动脉可以产生Adropin，产生的Adropin可以增加NO合酶表达[5]。X综合征是冠状动脉疾病的一种形式，其病因尚不完全清楚，尽管其潜在原因被认为是内皮功能障碍。内皮是冠状动脉中血流的最重要决定因素之一，并产生某些细胞外基质成分，参与一系列的生理活性作用。在一项研究[6]中发现低水平的Adropin和高水平的血小板平均体积是冠状动脉扩张的独立危险因素。况且血小板平均体积增加，内皮屏障功能作用减弱。所以，我们认为低水平的Adropin可能通过导致内皮功能障碍而致血小板平均体积值的增加。Ignarro[7]等人发现血清Adropin可导致内皮细胞NO合酶表达增加，血清Adropin水平降低与内皮细胞一氧化氮生物利用度降低有关[6]。Adropin能够促进人脐静脉内皮细胞的游走和复制，刺激形成毛细血管样管型，并改善内皮屏障[8]。同样，另一项研究[12]显示Adropin保护内皮细胞免受肿瘤坏死因子-α诱导的凋亡，提示Adropin具有抗炎潜力。在动脉粥样硬化小鼠模型，主动脉里 Adropin导致炎性细胞浸润减弱，通过调节诱导型NO合酶表达降低促炎细胞因子和白细胞介素-6的基因表达，以此来减轻炎症反应，高水平的Adropin与高心输出量有关[9]。在心血管系统中，Adropin可能调节血脑屏障的通透性，外源性Adropin导致缺血期间内皮细胞通透性减弱[10]。同时发现Adropin可保护遭受缺血再灌注损伤的心肌[11]。一项前瞻性研究结果表明，HHcy患者血清中Adropin水平降低[12]，该水平升高与氮氧化物水平升高和动脉僵硬度降低相关。

2 Adropin 与肌钙蛋白联合在诊断AMI中的应用

研究表明，能量消耗是通过在心肌组织心内膜、心肌和心外膜的Adropin表达来调节的[13]。MI所致心肌损伤时，Adropin释放到心肌中，血清水平随心室肌的损伤而升高。关于研究Adropin蛋白的表达与ISO(异丙肾上腺素)诱导的MI的关系的实验中表明，MI后1-24 h，小鼠心肌细胞、肾皮质间质细胞合成Adropin细胞均增加[14]。所以，血清逐渐升高的Adropin浓度可作为诊断MI的一种新的诊断指标。在本实验中，还发现ISO诱导的MI大鼠心内膜、心肌和心外膜中的Adropin合成均高于正常小鼠。ISO诱导的MI大鼠心脏组织损伤主要表现为水肿和组织完整性破坏，是不可逆转的[15]，这些组织需要维持能量的供应，这就可以解释为什么会增加蛋白质的表达[16]。在ISO诱导的MI大鼠长时间缺血和缺氧过程中，Adropin可影响代谢通路的调节；在由缺血引起氧含量降低的心肌区域，由于代谢产物如乳酸、酮体等的增多及相关酶活性的降低，ATP合成(收缩、舒张和离子转运所需的)明显减少[16]。ATP合成的任何减少都会迅速导致收缩和舒张功能障碍，并很快导致不可逆转的损伤[17]。

研究发现血清Adropin蛋白水平最早在AMI30分钟后出现升高， 2小时后达到最大浓度值，4、6和24小时的浓度与对照组与肌钙蛋白呈线性相关[14]。所以，可以认为血清中的Adropin蛋白水平在MI后24小时内仍可保持升高。此外，Adropin蛋白水平与肌钙蛋白变化的时间历程是相一致的，表明血清Adropin蛋白具有高度的心脏特异性，因此是早期诊断的候选标记蛋白。在MI期间，心肌组织需要大量的能量和氧气，以避免缺氧、梗死区域进一步扩大和进一步损害心功能[16]。为了维持和调节组织能量平衡，特别是心脏组织中的能量恒定，肝、肾、心脏等产生Adropin可能会增加，坏死心肌细胞也会向血液中分泌Adropin蛋白。因此，Adropin来源的变化导致了血清水平大幅度的升高，然后导致其下降。

血清CK和CK-MB水平在MI后浓度随着时间的变化呈现一定的规律性。以前有报道说，CK-MB升高在36-48小时内恢复到基线水平，与肌钙蛋白和Adropin形成对比，后者可作为临床实践中诊断MI的一种替代方案；它在未来的最佳临床应用可能是最合适的连续性测量指标。所以，Adropin在一系列与MI相关的疾病中具有很大的潜力，可作为诊断性的生物标志物。

肾脏、肝脏和心血管风险之间的关系是长期存在的，在临床和实验环境中，我们都知道心脏功能受损会损害肾脏(心肾相互作用)[18]。MI还会引起严重的肝损害。因此，Aydin[14]等从免疫组化角度发现MI模型大鼠肾脏和肝脏中均表达了Adropin。并且进一步结果表明实验组MI模型大鼠肝组织中Adropin免疫反应与正常对照组无差异，但在MI后观察到的各时间段，其具有统计学差异。在缺血期间，当氧气供应受到限制时，应严格控制能量消耗，以保护非缺血区域(如肾脏)最基本的细胞功能。这些区域需要更快的ATP合成，因此需要更快的底物氧化。血清和肾组织中Adropin水平升高可减少代谢应激(如MI)引起的葡萄糖不耐受，并通过介导底物氧化产生能量。因此，增加Adropin可能通过更好地调节能量供应来保护组织免受缺血缺氧的影响。由此可知，Adropin可能是心肌坏死物中的一员，能够从血液中直观检测到，并且在MI后1 h血清浓度呈现明显升高趋势。因此，除了cTnI外，Adropin的心脏特异性也可以成为AMI诊断的理想指标。

3 Adropin 与急性心肌梗死

最近一项人类研究[19]表明，除了其他心脏生物标志物外，Adropin还可以用于诊断AMI。为了研究MI患者和稳定的缺血性心脏病患者血清中Adropin蛋白的浓度，在一项临床回顾性报告分析指出： MI患者Adropin浓度低于稳定缺血性心脏病患者，也低于正常组的患者。综合起来，这些结果似乎表明了一定的剂量-反应关系，尽管仍有一些不确定因素需要进一步研究。但两者的关系需要我们去进一步的探索研究。这与Aydin[20]等人的动物性实验研究结果相反，他们发现血清Adropin浓度在AMI后升高，并且发现该病患者唾液Adropin浓度与血清Adropin浓度呈平行变化。唾液Adropin浓度一般高于血清Adropin，这可能是因为唾液腺产生Adropin。

我们都知道一个理想的生物检测标志物除了要具有高敏感性和特异性的特点，还应具有比现有的生物标志物易于检测等的特点，相比而言唾液比血液更具有优势，包括它的采集是无创的，因此对病人来说毫无压力，所以说在诊断AMI时唾液比血清更适合检测Adropin。但唾液的成分和产量也是可变的，我们需要一项涉及更多患者的前瞻性多中心研究中得到证实。我们目前对Adropin心血管保护的认识主要来源于动物的研究，即Adropin蛋白的过度表达和敲除，或通过推测的分泌结构域(Adropin 34-76)进行治疗。在动物研究中，Adropin34-76的治疗效果是否可以转移到临床研究上还有待确定。

迄今为止，多项研究表明Adropin通过增强心脏胰岛素信号、调节葡萄糖和脂肪酸代谢、通过调节心肌能量代谢，Adropin与甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关,为代谢综合征、肥胖症和糖尿病患者的心脏病治疗方案提供一个有希望的目标[21]。Demirelik[22]等人发现晚期隐静脉闭塞患者Adropin水平较低。内皮功能障碍可使心力衰竭患者病情较前加重，它会导致患者的内皮损伤区血管增生、内径变小，由此导致外周血管阻力明显上升。因此，后负荷的增加、由此引起的心肌微循环异常和心肌的重塑这一病理生理过程参与了心脏损害和失代偿的发展[23]。反过来，左心室损伤可能通过减少血管一氧化氮生物利用度而对内皮功能产生负面影响。这些发现提示Adropin是一种联系内皮功能和心力衰竭的物质，并可能减慢左心室功能不全的进一步进展。Lian[24]等人发现Adropin含量和血清BNP水平有数量关系，并且随着心力衰竭分级的提高血清Adropin含量有所上升。经证实Adropin的改变是心力衰竭恶化的主要因素之一，这需要在心力衰竭模型中Adropin相关基因的过度表达的研究或用Adropin的重组蛋白进行系统治疗。总的来说，这些结果表明Adropin的降低与心血管并发症有关。因此，我们可以通过调节Adropin对心血管疾病患者进行心脏康复功能锻炼并进一步改善心血管系统功能。

4 小结

近年来，随着医学工作者对 Adropin作用机制的深入了解和实验诊断学研究发展的不断推进，大量实验表明Adropin 在MI的发生发展中具有重要临床实用价值，并且在AMI的早期诊断、治疗以及评估预后中发挥着巨大的潜在价值，但对AMI 的诊断意义是否优于现有的标志物仍存在较大争论，是否可以作为心血管疾病治疗的候选药物，或提高胸痛早期评估的效率并进行早期干预和治疗。减少评估的时间和费用可以降低观察明显低风险患者的积极性，从而减少被忽视的MI数量。同时，Adropin来源的多样性及其具体释放作用机制还待进一步探讨，未来还需要我们孜孜不倦的探索与研究，这将是一项具有重大突破和创新性的研究，期待着更多的相关临床进展。