急性缺血性脑血管病血管内治疗进展

贺国华 王 振

南华大学附属长沙中心医院，湖南 长沙 410018

脑卒中已经成为我国第一位死亡原因疾病，其中约80%为缺血性脑卒中，超过40%的缺血性脑卒中由急性大血管闭塞引起，可使患者6个月病死率增加3.5倍，良好预后比例下降67%。急性大血管闭塞治疗的关键是早期有效地实现血管再通、挽救缺血半暗带。大血管闭塞急性再通包括静脉溶栓、血管内治疗及桥接治疗。单纯静脉溶栓因受到严格时间窗限制及再通率低等对大血管闭塞再通效果有限。血管内治疗包括动脉溶栓及使用取栓装置进行吸栓或支架拉栓，单纯动脉溶栓作用有限，目前机械取栓作为主要的血管内治疗方法。从2004年第一代取栓装置运用到临床开始，取栓装置不断更新，取栓策略不断改进，在多模影像指导下精准选择患者，血管内治疗成为大血管闭塞急性梗死的重要手段，病人的预后得到明显改善。同时，医务工作者对后循环取栓、M2以远血管取栓及更长时间窗患者取栓进行积极探索。

替罗非班注射液作为一种静脉用抗血小板药物在血管内治疗中的作用期待高质量循证医学证据。2015年在新英格兰杂志发布5个RCT研究使得机械取栓迎来了春天，并快速发展，之前历经了艰难发展过程。在中国，2015年开始由于国家卒中中心建设工作的推进，机械作为一项适宜技术推广，该技术得到迅速发展，无论是取栓数量还是质量都明显提高。目前机械取栓总体良好预后率约50%，取栓成功率约80%，治疗效果尚有代进一步提高。相信将来，取栓技术会更加成熟，在新的科技支撑下能够更加精准选择获益患者，相关并发症进一步减少。本文将对血管内治疗做一综述。

1 血管内治疗的发展经历

2015年在新英格兰杂志发布5个关于机械取栓的RCT研究(MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND IA、SWIFT PRIME、REVASCAT)，急性大血管闭塞血管内治疗迎来了春天，此后并得到快速的推广及改进。在此之前，2004年Merci第一代取栓支架获得FDA批准应用临床开始，作为一种探索性治疗，经历了艰难的过程，特别是2013年几大研究的公布(IMS Ⅲ、MR RESCUE、SYNTHESIS Expansion)，研究结果提示血管治疗未能获得阳性结果，血管内治疗陷入了低谷。近5年来陆续一些研究的公布(2016年THRACE[1]、2018年DAWN[2]及DEFUSE3[3])及影像学的发展、新的装备、人工智能、机器人技术等应用，将能够更快识别大血管闭塞脑卒中患者，更快开通血管，提高病人的预后[4]。

2 血管内治疗主要方式

目前血管内治疗主要包括动脉溶栓、吸栓导管吸栓、支架取栓及吸栓导管联合支架取栓，其他还有微导丝碎栓、微导管吸栓等方法。

静脉溶栓联合血管内治疗被称为桥接治疗，包括直接桥接及补救桥接，还可根据桥接策略分为静脉溶栓桥接动脉溶栓及静脉溶栓桥接机械取栓。直接桥接是静脉溶栓后不等待溶栓效果同时启动血管内治疗；静脉溶栓后观察治疗效果，如果效果不明显再进行血管内治疗为补救性桥接。现有的关于单纯机械取栓与静脉溶栓桥接机械取栓效果的对比研究，结果不一致，但大部分研究表明二者无明显差异[5-7]。而发病到股动脉穿刺时间是影响临床预后重要因素，故不能因为观察静脉溶栓时间而延误血管内治疗。PHAN等[8]发现直接取栓治疗与静脉溶栓桥接机械取栓治疗有较低的颅内出血率，高的血管再通率，90 d功能独立结局(mRS 0～2)没有差别，将来需要进一步评估桥接治疗的规则。

机械取栓后补救治疗包括动脉内替罗非班注射液抗栓治疗、狭窄处球囊成型术或支架植入术。动脉溶栓药物主要包括尿激酶、阿替普酶、替奈普酶等。动脉溶栓的主要的RCT研究(PROACT-Ⅱ[9]及MELT[10])显示动脉溶栓有较好的临床预后及血管再通率，但有较高症状性颅内出血。由于单纯的动脉溶栓作用有限，目前不作为主要的血管内治疗方法，可作为机械取栓的补充治疗。后循环动脉溶栓尚缺乏前瞻性RCT研究，现有的研究没有证据表明动脉溶栓较静脉溶栓或抗栓治疗具有优势。

3 机械取栓材料

用于机械取栓材料主要包括取栓支架及吸栓导管，还有BCG球囊导管等。抽吸装置包括Penumbra、ACE、Catalyst6、ARC、SOFIA导管等，吸栓导管发展趋势是向大管径及更好的通过性方面发展。取栓支架趋向于分阶段等特点设计，血栓抓取成功更高，还有针对远端血管及迂曲血管方面进行改进。BCG球囊导管利用充盈球囊阻断近端血流，减少血栓逃逸，提高取栓影像及临床预后[11]。

SOFIA Plus抽吸导管，最大管径可达0.070"(长度125、131 cm)，可在无导丝导引情况下直接达到血栓闭塞的血管近端，体现了该导管的顺应性，缩短开通的时间，且便于术者的操作，降低术中因导丝或导管穿孔等并发症。

取栓支架根据使用时间可以分为第一代取栓装置(MRECI取栓器)、第二代取栓装置(主要为支架取栓，包括TREVO取栓器和SOLITAIRE取栓器等)及第三代取栓支架，如Revive SE支架、Tigertriever支架等。取栓支架Merci于2004-08被美国FDA批准上市用于脑动脉取栓治疗，为球扩式支架。Solitaire AB是一款闭环设计的自膨式镍钛合金支架，具有径向支撑力强、顺应性佳、可回收可解脱释放等优势；Solitaire FR是二代产品，不可解脱；Solitaire Platinum支架是第三代产品，特点支架近端网孔优化，支架4排12个铂金显影点，提高了支架输送及回收顺畅性，提高可视性，提高了一次性取栓成功率。该支架于2020-02首次在我国应用。Trevo ProVue支架是垂直小梁设计，360°大网孔构成，金属覆盖率低，远端柔软，全程可视，便于支架放置、打开及回收。pREset取栓回收装置，优势在于术中任何时候都能完全回收入导管。Revive SE支架在释放及回收过程中最大限度地将支架置于血管腔中心。Aperio支架为混合大、小网孔设计的机械取栓装置，闭合的小网孔确保良好的血管贴壁性，促进支架在血栓内展开，而开放的大网孔整体结构确保血栓完整性，减少在迂曲血管取栓过程中的损伤。Catch支架由一根推送导丝固定的镍钛自膨式网篮，可置于血栓远端抓取血栓。Mindframe Caputure LP支架主要特点为针对远端血管取栓更为得心应手。Penumbra 3D Separator支架的整套系统将镍钛合金支架与抽吸导管结合，即同时发挥支架取栓及抽吸效力。Tigertriever支架是一款带手柄能调节支架长度及直径的可变性支架。ERIC支架特点是同轴回收血栓能防止血栓在回收过程中碎裂。Versi支架是分阶段设计的，由镍钛合金制成，2～4个交错的阶段组成。Embolus Retrieverwith Interlinked Cages支架是一款设计能较好防止血栓破碎及远端栓塞的装置。Geometric Clot Extractor支架主要优势是适合富含纤维蛋白的较硬血栓治疗。EmbotrapⅡ支架是双层镍钛合金结构形成内外通道，现有上市取栓支架中的佼佼者，也是分段设计支架临床证据较充分的典型代表。其他还有Lazarus Effect Cover及Phenox CRC等支架。三款国产取栓支架也陆续研发及上市，Tonbridge支架、JRecan支架和Reco支架，其中Reco取栓支架2019年上市，规格齐全，在临床实践中表现了不错的性能。

对比吸栓及支架取栓的研究主要有两个试验：ASTER[12]和COMPASS研究[13]，ASTER研究显示导管吸栓治疗在穿刺到再通时间方面短于支架取栓，但补救性治疗多于支架取栓。COMPASS研究显示在90 d功能预后方面导管吸栓不劣于支架取栓。

4 机械取栓技术

机械取栓技术主要有单纯支架取栓、导管吸栓及同时联合使用导管吸栓及支架取栓。在取栓策略上，支架释放及回收方式上不断改进，根据血栓长度、位置、血栓成分的预测选择取栓方式，如较柔软血栓使用支架拉栓，而富含纤维蛋白血栓采取支架联合吸栓等。吸栓技术改进主要是配合支架取栓使用，吸栓方法包括手动抽吸及机械抽吸取栓(PenumbraTM血栓抽吸系统这种装置的代表)。

SNAKE技术利用SOFIA吸栓导管的良好顺滑性，直接推进导管接近血栓进行抽吸。ADAPT技术[14]是指首先采取直接吸栓导管吸栓。Switching strategy技术[15]是指首先使用吸栓技术随后使用取栓支架拉取残存血栓。2012年提出的Solumbra技术[16]是指利用Solitaire FR支架联合Penambra取栓导管吸栓，这是两种装置联合取栓的经典。2016年提出的ARTS技术[17]是指利用大管径吸栓导管联合取栓支架取栓。2016年提出的CAPTIVE技术[18]是指在支架取栓过程持续抽吸。2018年提出的SAVE技术[19]是利用真空抽吸联合取栓支架取栓。2019年提出的SWIM技术是Slolumbra技术的延伸，指取栓支架联合颅内远端吸栓导管的取栓方式，是目前最常用的技术。PROTECT技术[20]是指在近端球囊导管阻塞血流保护下，支架取栓联合抽吸方式取栓，减少了远端栓塞风险。ASAP技术是指把取栓支架部分回收到吸栓导管进行取栓。BWT技术[21]是指完全撤出微导管提高抽吸效果的一种取栓支架联合抽吸导管的取栓方式。ACAPT技术是指微导管撤出释放支架之后立即推送支架推送导丝使得支架能更好扩张。PFT技术[22]是指支架释放1/3时在回撤微导管同时推送支架推送导丝，使得支架能够更好扩张。KEULERS等[16，23]提出微导管通过血栓技术，是指微导管直接通过血栓而非使用微导丝引导通过血栓，此方法降低了血管穿透风险。

5 关于血管内治疗的探索性研究

颈内动脉合并远端颅内动脉闭塞的串联病变，因血栓负荷量大及血流动力学原因，血管再通率低，目前开通方法包括顺行开通(先近心端再远心端)及逆行开通(先远心端再近心端)，两者方法对血管再通无差异[24]。M2以远血管闭塞，面临许多问题，如临床表现多样，包括致残性症状与非致残性症状、吸栓导管或支架的安全性、影像评估方法效能等。不过有限研究证据提示远端血管取栓的可行性[25]，具体方法可考虑微导丝碎栓、微导管吸栓、新一代取栓支架及吸栓导管的应用。BARCHETTI等[26]通过Meta分析得出，使用小管径微导管支架取栓大脑中动脉M2或其他远端血管，与直接导管吸栓比较差别无统计学意义，但3个月功能独立预后(mRS 0～2)及致死率差于直接导管吸栓。远端血管机械取栓相比单纯内科药物治疗有潜在获益，需要临床医师个体化实施。

基底动脉闭塞致死率可高达90%。目前关于基底动脉闭塞尚缺乏高质量RCT研究对治疗策略进行推荐[27]，比较血管内治疗与最佳内科药物RCT研究(BASICS phase Ⅲ RCT)结果尚待公布。尽管前期研究存在某一些缺陷，这些研究[28-29]提示血管内治疗优于单纯内科药物治疗。基于有限的证据，AHA/ASA及European Stroke Organisation及中国2018年指南推荐发病6 h内基底动脉闭塞可考虑使用血管内治疗。由于后循环血管解剖变异大，CTA及CT检查对脑干梗死评估敏感性差，NIHSS评分对后循环评估的缺陷使临床医师决策受到限制。

对于高龄或<18岁患者血管内治疗相关研究，如ZHAO等[30]通过Meta分析16个研究包含3 954例患者发现，>80岁的患者血管内机械取栓治疗血管再通率低，症状性颅内出血风险高及病死率高；亚组分析2017—2019年较2014—2016年实施取栓治疗的老年患者预后相对较好。BHATIA等[31]检索文献进行Meta分析发现，在110例<18岁的入选患者进行机械取栓，90.6%获得远期功能独立结局(mRS 0～2)，提示<18岁的人群取栓可能是合理的，但需要进一步随机对照研究。

替罗非班注射液在急性脑梗死治疗中，无论是静脉内给药还是动脉内给药目前都是超说明书使用，但临床上替罗非班注射液在血管内治疗过程中普遍使用。ZHOU等[24]通过Meta分析发现，替罗非班注射液在急性脑梗死治疗过程，无论是单药还是联合静脉溶栓治疗，都没有增加颅内出血风险，但对临床功能预后的影响未得出有意义的结论。替罗非班注射液治疗急性脑梗死需要进一步RCT研究证实其有效性及安全性。对于轻型卒中，目前研究未显示血管内治疗优于内科药物治疗，如GOYAL等[32]通过Meta分析发现，对于NIHSS<6分患者，机械取栓和最佳药物治疗结果一致。