甲泼尼龙冲击治疗癫痫患儿的疗效及对炎症因子的影响

王松江 庞素玲 李相磊 李怡静 张东辉 何宏蕴

开封市中心医院，河南 开封 475000

小儿癫痫是一类发作性脑功能失调综合征的总称，在全球儿童中的患病率约为0.1%，是小儿神经系统常见病之一，发生机制复杂，多认为是中枢神经系统灰质神经元反复发生异常同步化放电而产生，以反复性突发性意识丧失、痉挛及失禁为主要症状，可引起生长发育异常等严重并发症[1]，长期存在可影响患儿脑部神经系统发育，导致认知及行为障碍，需要尽早干预[2]。小儿癫痫以药物治疗为主，如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等，这些药物虽在一定程度上可控制患儿病情[3]，但远期治疗效果及依从性并不理想，存在停药后复发率高等问题，同时对于患儿的认知及行为发育改善作用有限，因此临床亟需治疗小儿癫痫更有效方案[4-5]。脑电图检查是临床上用来诊断癫痫、监测癫痫病情的重要方法，可反映放电类型、放电频率[6]。激素如甲泼尼龙等可通过增加神经系统内神经递质，如γ-氨基丁酸的释放，从而抑制异常脑电波的形成，临床研究证明激素冲击治疗可改善癫痫患儿的症状[7]。随着对于癫痫起病机制研究的不断进步，发现炎症免疫机制在癫痫病情发作中有重要作用，炎症因子的异常升高会改变中枢神经元的兴奋性，造成异常放电的发生[8]。炎症因子，如白细胞介素-2(interleukin 2，IL-2)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、干扰素-γ(interferon γ，IFN-γ)与癫痫发病及病情密切相关，可通过测定其血清水平检测患者癫痫情况[9]。血清高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)可反映癫痫相关脑组织损伤等病理生理过程[10]。本研究旨在探讨甲泼尼龙冲击疗法对小儿癫痫的疗效及血清炎症因子，如IL-2、TNF-α、IFN-γ、HMGB1、GFAP水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料以2017-02—2019-08在开封市中心医院就诊的97例儿童癫痫为研究对象，按随机数表法分为对照组(n=48)和实验组(n=49)。对照组男29例，女19例，年龄(8.33±1.28)岁；实验组男27例，女22例，年龄(8.01±1.51)岁。2组性别(χ2=0.280，P=0.596)、年龄(t=1.125，P=0.264)比较无明显差异(P>0.05)。2组患儿治疗由同一组具有小儿癫痫治疗经验的医师进行。所有患儿家属签署知情同意书，本次研究在实验前已由我院伦理委员会批准。

1.2纳排及排除标准纳入标准：年龄6～15岁；符合小儿癫痫诊断标准[11]；症状体征及脑电图符合癫痫特征。排除标准：合并其他类型癫痫；合并严重心、肝、肾等系统疾病；存在激素治疗禁忌证；入组前4周使用过激素类药物；对本研究药物过敏者；拒绝签署知情同意书。

1.3治疗方法对照组患者采用奥卡西平(南京碧云天生物制药有限公司产，生产批号：Z201116632)口服，起始剂量6～8 mg/(kg·d)，维持剂量25～30 mg/(kg·d)，2次/d，4 d为1个疗程，治疗3个疗程。实验组在对照组基础上予以甲泼尼龙(江苏泰康生物医药有限公司产，生产批号：Z20154351)15～20 mg/(kg·d)，连续3 d，每7 d为1个疗程，治疗3个疗程；后予以泼尼松(江苏泰康生物医药有限公司产，生产批号：Z20157584)1.5～2.0 mg/(kg·d)，酌情减量，维持3～6个月。

1.4观察指标

1.4.1 临床效果评价：①临床疗效评价：显效(癫痫发作完全消失)、有效(发作基本缓解或减轻)、无效(症状无变化及改善)，总有效率=(显效+有效)/总人数×100%。②评价脑电图改变：治疗前和治疗完成后测量脑电图，脑电图棘慢波指数减少>50%为显效，15%～50%为有效，<15%为无效。③评价智力水平改变：在治疗前和治疗完成后使用中国版韦氏儿童智力量表测量患儿智力情况，分为言语测试(类同、算术、常识、背数、理解)和操作测试(积木、排列、填图、拼图、译码)，结果根据年龄校正，从而得出言语智商、操作智商和全量表智商。

1.4.2 血清炎症因子水平：分别于治疗前及治疗完成后抽取3 mL外周静脉血，赛默飞离心机以3 000 r/min速度离心10 min，取血清冷冻保存待检(-20 ℃保存)，采用酶联免疫检测试剂盒(天津康尔克生物科技公司产，生产批号分别为A729AD076、20150403、20150707，操作严格参照说明书)测定血清IL-2、TNF-α、IFN-γ水平。

1.4.3 血清HMGB1及GFAP水平：分别于治疗前及治疗完成后抽取3 mL外周静脉血，赛默飞离心机以3 000 r/min速度离心10 min，取血清冷冻保存待检(-20 ℃保存)，采用酶联免疫检测试剂盒(天津康尔克生物科技公司产，生产批号分别为A729AD025、A803BE241操作严格参照说明书)测定血清HMGB1、GFAP水平。

1.4.4 不良反应：观察并记录治疗过程中发生的不良事件。

2 结果

2.12组临床疗效比较实验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组脑电图有效率明显高于对照组(P<0.05)。2组治疗前言语智力、操作智力及总智力无明显差别(P>0.05)，治疗后2组智力均高于治疗前，且实验组言语智力、操作智力及总智力均高于对照组(P<0.05)。见表1～3。

2.22组血清炎症因子水平比较治疗前，2组IL-2、TNF-α及IFN-γ水平无明显差别(P>0.05)；治疗后2组炎症IL-2、TNF-α及IFN-γ水平较前明显下降，且实验组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.32组血清HMGB1及GFAP水平比较治疗前，2组HMGB1及GFAP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清HMGB1及GFAP水平较均治疗前明显降低，且实验组显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

2.4不良反应治疗过程中，实验组出现感染5例，体质量增加及库欣综合征5例，均在对症治疗后消失，对照组未见明显不良反应。

表1 2组临床效果比较 [n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficiency [n(%)]

表2 2组脑电图变化比较 [n(%)]Table 2 Comparison of electroencephalogram results [n(%)]

表3 2组智力变化比较Table 3 Comparison of intelligence

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 2组炎症因子情况比较Table 4 Comparison of serum inflammatory

注：与治疗前比较，*P<0.05

表5 2组血清HMGB1及GFAP表达情况比较Table 5 Comparison of HMGB1 and GFAP

3 讨论

小儿癫痫常由大脑癫痫灶异常放电引起，放电过程可导致神经元损伤，引起一系列症状及并发症，甚至会导致患儿智力障碍，对患儿生长发育产生严重影响，约75%的癫痫患者起病时间在儿童期[12]。早期、规范抗癫痫治疗可改善患儿预后，避免部分患者因癫痫反复发作而进展为难治性癫痫。抗癫痫治疗以药物治疗为主，但目前缺少长期有效的用药方案，因此临床亟需探讨有效且不良反应少的治疗方法。研究表明，奥卡西平是治疗小儿癫痫的有效药物，可通过减少癫痫病灶持续性高频放电，阻断痫性电位的传播，但研究表明其单药治疗效果<70%[13]。而激素冲击疗法可抑制患儿脑异常放电的形成，临床常与其他药物联合用于难治性癫痫的控制。HMGB1与GFAP是脑损伤及神经发育的标记因子，可作为抗癫痫药物效果的指标。本研究旨在讨论甲泼尼龙冲击疗法对癫痫患儿疗效及血清炎症因子，如IL-2、TNF-α及IFN-γ水平和HMGB1及GFAP水平的影响，以明确其临床应用价值。

中枢神经系统长期反复性的异常放电，会对神经元产生不可逆损伤，儿童时期正是脑部发育关键时期，癫痫的反复发作可影响患儿言语、认知的发展。研究表明，未经药物干预的癫痫患儿在青少年时期即可显示出智力、空间辨识能力及语言表达能力的减退[14]。本研究显示，甲泼尼龙冲击疗法治疗癫痫患儿疗效较好，可减少脑电图异常波形产生，改善患儿智力发育等远期预后。奥卡西平是控制癫痫症状的常用药物，其药物原理是可将神经细胞膜上的电压依赖性Na离子通道阻断，维持神经元电位的内外平衡，稳定神经元的兴奋性，抑制异常电信号的传递，从而达到抗癫痫的作用。激素冲击治疗是治疗药物难控性癫痫类型的常用方法，其可能机制是通过负反馈抑制肾上腺轴激素的释放，促进脑部发育，增加抑制性神经递质的水平，抗炎症与调节异常免疫，从而稳定神经元的兴奋性，减少异常放电的发生，并对已经产生炎症损伤的脑组织产生免疫保护作用[7]。有研究报道，甲泼尼龙冲击疗法联合抗癫痫药物奥卡西平治疗儿童睡眠期癫痫性电持续状态[15]，表明甲泼尼龙冲击疗法可改善临床治疗效果，改善患儿智力发育等预后，与本研究一致。

癫痫的长期发作会对脑组织产生损伤作用，通过检测神经元损伤相关因子可反映患者癫痫病情和进行药物治疗效果的评价。HMGB1是一种存在于心脏、肝脏、肺及肾脏等多种组织细胞中的染色体结构蛋白，可调节神经细胞分化及细胞迁移，可参与脑部神经元发育过程。癫痫时脑细胞损伤可导致其释放，参与细胞损伤、组织坏死及免疫炎症损伤等病理生理过程，从而进一步加剧局部组织炎症反应损伤神经组织。GFAP是神经元发育的特异性标记物，在神经胶质细胞中特异性表达，可用于其他胶质细胞和星形细胞的区分，在神经元异常放电时GFAP会表达增多，引起细胞K离子释放从而提高神经元兴奋性产生异常放电，表达增多的GFAP可释放入血。因此，外周血内GFAP水平增高具有提示中枢神经系统功能异常的作用。本次研究中实验组血清HMGB1及GFAP水平显著低于对照组，说明甲泼尼龙冲击疗法治疗癫痫患儿可减轻炎症水平，降低神经元异常放电，减少脑细胞损伤，表明有效的抗癫痫治疗可降低癫痫患者的HMGB1及GFAP水平，与本研究一致。

免疫系统对于神经系统有双向调节的作用，神经元可通过不同的免疫因子调节免疫反应，在癫痫情况下神经系统免疫功能亦产生异常，且与癫痫发作的频率、时长等因素相关[8]。癫痫患儿体内HMGB1、IL-2及IFN-γ水平可反应其病情的严重程度，癫痫病情与免疫应答程度、体内炎症因子水平呈正相关，三者互为恶性循环。HMGB1处于癫痫相关炎症反应通路的关键位置，在神经元受损后可释放HMGB1通过信号通路调节下游炎症因子，如IL-2、TNF-α及IFN-γ的分泌。因此，奥卡西平可减少异常放电，甲泼尼龙冲击疗法可通过降低体内的炎症因子水平，两者联合治疗癫痫患儿可减少癫痫发作次数，改善脑电图，减轻患儿病情，同时通过抑制免疫炎症反应水平，缓和因癫痫异常放电而引起的脑部神经元损伤，从而减少血清HMGB1及GFAP水平以减低炎症水平，达到改善患儿智力与神经精神发育水平等远期预后的效果。在安全性方面，甲泼尼龙冲击疗法治疗癫痫患儿无严重不良反应发生，具有较好的适用性，但需要关注库欣综合征等较为严重的并发症发生与管理。

甲泼尼龙冲击疗法治疗癫痫患儿的临床疗效更好，可减少脑电图异常波形产生，改善患儿智力发育，降低血清炎症因子水平及HMGB1、GFAP水平，减少脑损伤，且不良反应较少，具有一定的临床应用价值。