慢传输型便秘的病理生理机制研究进展

王 淼，王慧静，魏 薇，王慧芬，张艳丽⋆

（1.中日友好医院 消化内科，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国医学科学院 北京协和医学院，北京 100730）

功能性便秘（functional constipation，FC）属于功能性肠病的一种，根据病生理特征，分为正常传输型便秘（normal transit constipation，NTC）、慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）、排便障碍型便秘以及混合型便秘4 型[1]。其中，STC 是比较常见的一种临床类型。随着胃肠动力学的发展，研究证实STC 存在胃肠道动力异常的情况，以结肠传输时间延长、进食后结肠高振幅推进收缩减少为特征，结肠传输试验（colon transit test，CTT）是现阶段临床诊断STC 最重要的方法之一[2]。目前STC 的病理生理机制尚未明确，大多数学者认为可能与神经系统病变、Cajal 间质细胞异常、平滑肌功能障碍、精神心理问题、体内激素水平异常、肠道菌群失调等相关。现就近年来STC 病理生理机制研究进展予以综述。

1 神经系统病变

1.1 肠神经系统（enteric nervous system，ENS）

胃肠功能的神经调节机制复杂，主要依靠中枢神经系统、自主神经系统和ENS 进行调节，其中ENS 起主要作用。ENS 以消化道壁内神经丛为主，包括黏膜下丛、深肌丛及肌间神经丛等。这些神经丛起始于食管下段，止于肛管齿状线水平，并与胆囊和肝外胆道的壁内神经丛相互连接形成一局部的神经系统。近年来研究显示，STC 患者肠神经元、神经节细胞、神经胶质细胞存在一定程度的异常。Cheng 等[3]发现，光学显微镜下可见STC 患者结肠内肌间神经丛纤维在固有肌层间出现空泡变性，电镜下盆腔副交感神经有髓纤维有明显空泡变性。Boschetti E 等[4]发现严重肠运动障碍患者的肠道推进功能明显受损，其肠神经节间距离显著增加，同时肠神经和黏膜下神经元数量减少。Wang 等[5]研究发现，结肠电刺激（colonic electrical stimulation，CNS）可诱导肌间丛神经元再生，从而促进结肠运动以达到治疗STC 的目的。McClain 等[6]证实胶质胞内钙信号功能编码的胶质兴奋性可调节兴奋性肠回路，从而改善肠道运动障碍。

1.2 神经递质

1.2.1 兴奋性神经递质

兴奋性神经递质主要有乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和P物质（substance P，SP）。其中，Ach 主要存在于胆碱能神经末梢的胞质中，由胆碱和乙酰辅酶A 在胆碱乙酰化酶的催化下合成。研究显示[7]，Ach 减少会引起STC 的发生，这可能与电场刺激（electrical field stimulation，EFS）诱导的结肠肌收缩反应受损导致肠系膜神经节囊性纤维化跨膜电导调节剂（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）和胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的下调有关。Russell 等[8]的研究证实，肠神经营养因子、神经胶质细胞源性神经营养因子及其受体在转染过程中重新排列，通过胆碱能信号通路减弱抑制大鼠结肠黏膜组织的分泌和蠕动，即Ach 减少时胃肠分泌和蠕动功能减弱。

5-HT 是一种由肠嗜铬细胞和肌间丛的5-羟色胺能神经元合成的旁分泌信使，能促进肠黏膜上皮分泌和结肠运动，是肠神经系统重要的信号传递受体。5-HT 对肠功能的调节依赖于不同的5-HT 受体，其中5-HT3、5-HT4 受体尤为重要。研究显示总5-HT 受体的表达水平在STC 患者结肠壁中呈下降趋势[9]。其中，5-HT3 受体明显减少、表达降低，同时5-HT4 受体在黏膜层、黏膜下神经丛、肌间神经丛及肌层中的表达下降[10]，STC 的发生可能与5-HT3、5-HT4 受体减少影响了肌间神经丛内5-HT 的正常传递继而影响肠道蠕动、肠分泌反射活动有关。此外，SP 作为兴奋性神经递质之一，主要由胃肠内分泌细胞和神经细胞分泌，存在于胃肠道和中枢神经系统，通过对消化道平滑肌的刺激作用而促进胃肠蠕动。一项国内研究[11]结果显示，STC 大鼠模型组SP 水平明显低于正常组，治疗组SP水平高于模型组，提示STC 可能与SP 水平下调有关。

1.2.2 抑制性神经递质

抑制性神经递质主要有血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、生长抑素（somotostatin，SS）和阿片肽（Opioid peptide）。其中，VIP具有胃肠激素、神经肽双重作用，主要分布于结肠，通过直接作用于胃肠道平滑肌上的VIP 受体发挥作用。Zhu 等[12]研究发现，STC 大鼠模型组血清VIP 水平升高，认为VIP水平增高可减少胃肠黏膜的分泌活动，抑制胃肠道平滑肌的收缩进而导致STC。但也有学者通过研究发现，ENS 中的VIP 含量不升反降，Giancola 等[13]研究发现，便秘患者VIP、VIPR1、VIPR2 mRNA 表达明显降低，认为这可能与结肠运动和直肠感觉功能受损导致黏膜下神经元的VIP 表达降低有关。有学者认为VIP 含量下降与结肠运动减慢之间其实并不矛盾，肠道近端主要由分泌兴奋性神经递质的神经元调节，远端则主要由分泌抑制性神经递质的神经元进行调节，即在近端结肠收缩时，需有远端肠管松弛相配合，如此才能使结肠迁移性收缩向下传播，使粪便向下移动[14]。VIP 水平降低可能会影响远端肠管松弛，使结肠非推进性运动增强、有效的推动性运动减弱。

NO 作为抑制性神经递质之一，能够舒张胃肠道平滑肌，使胃肠运动减弱。研究显示[15]，神经丛内的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神经元可以释放NO，故NOS在一定程度上能够反映NO 的情况变化，若NO 过量则会抑制结肠推进性收缩，而便秘患者黏膜下丛和肌间丛中的NOS 阳性神经元密度均显著增高，从而证实了NO 对STC发病的影响，其机制可能是由于神经丛内大量NOS 神经元释放的NO 超过正常水平，使平滑肌过度松弛，导致结肠推进性收缩受抑、粪便传输延缓有关。

SS 是一种由胰岛、胃和肠黏膜D 细胞分泌的脑肠肽类激素，其主要生理作用是抑制内外分泌功能，抑制胃肠道蠕动和胆囊收缩，抑制肠道对水、电解质和营养成分的吸收等。阮婴丹等[16]研究显示，STC 小鼠模型结肠组织中SS 水平显著高于对照组，证实SS 能明显延长肠道传输时间。SS 与平滑肌SS 受体结合来抑制Ach 释放，从而抑制胃肠道运动；SS 还可以抑制促胃动素、SP 等胃肠激素的分泌，延长肠道传输时间，这些都直接或间接的导致了STC的发生。此外，阿片肽（Opioid peptide）是同时能从中枢体液水平和外周体液水平影响胃肠运动功能的肽类之一，目前认为阿片肽可能与便秘相关。一项研究[17]发现，便秘患者直肠远端黏膜层和黏膜下层内源性阿片肽浓度增加，认为内源性阿片肽浓度的增加导致直肠局部张力性收缩增加，推进性蠕动减弱，肠内容物不容易通过进而导致便秘。

2 Cajal 间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）异常

ICC 是一种特殊类型的间质细胞，其细胞网络广泛分布于胃肠道黏膜下层、肌间层和肌内层，传递肠神经元的兴奋性和抑制性神经信号，产生节律性的电慢波活动，相当于胃肠道运动的起搏细胞，在维持胃肠正常运动中起着重要的调控作用。研究表明结肠ICC 减少以及分布、结构、功能异常与STC 发病密切相关，Zhu 等[12]指出，与正常人相比，STC 患者结肠ICC 密度显著降低，从而导致电慢波活动缺失，影响结肠收缩反应，进而导致传输延迟。田宇等[18]指出，STC 模型组大鼠肠道内ICC 数量减少是因为发生了细胞自噬现象，而ICC 细胞内游离Ca2+升高可能是导致ICC 自噬性死亡的原因。Kim 等[19]研究显示，便秘小鼠模型组C-kit、PGP9.5 表达水平均低于对照组，而C-kit 基因对ICC 的表型稳定具有重要作用，提示ICC 对STC 的发病具有一定影响。

3 平滑肌功能障碍

正常情况下，结直肠平滑肌产生长期和短期节律性相位收缩从而缓慢混合并推动肠道内容物，再加上高振幅的移行性结肠收缩快速传播产生大量的肠内容物运动，将粪便推向肛门从而引起人体排便，若平滑肌运动失调和（或）形态异常则会影响正常排便。研究发现STC 患者结肠平滑肌内有包涵体形成，包涵体使结肠平滑肌收缩力降低，进而导致结肠传输运动减慢，目前包涵体形成的机制尚不明确，相关学者推测包涵体的出现可能是平滑肌细胞退化的一种表现[20]。另外，结肠移行性复合运动（colonic migrating motor complex，CMMC） 是推动结肠中粪便排出的主要动力，CMCC 的改变也会导致STC[21]。

4 精神心理因素

目前精神心理因素产生STC 的具体机制尚不十分明确，有学者认为可能通过大脑皮质-边缘系统-蓝斑核-迷走背核-自主神经系统-肠神经系统使交感迷走神经功能失常，继而导致胃肠动力的紊乱，最终诱发STC[22]。Li 等[23]研究发现，FC 患者与正常人相比存在更多的精神心理问题，且其躯体化、强迫症、抑郁、焦虑以及精神病性评分较正常人差异均有统计学意义，其中以焦虑和抑郁最为突出，进一步证实了焦虑和抑郁状态与FC 有密切关系。笔者认为，精神心理因素与STC 互为因果，精神心理因素既是便秘的病因，又是长期便秘所导致的结果。

5 其他

国外一项研究[24]提取并分析了STC 患者粪便中的微生物群，将微生物群移植到无菌小鼠体内并测量肠道运动。结果表明，小鼠结肠平滑肌自发收缩能力减弱、颗粒频率和水分百分比降低、颗粒体积变小、胃肠道传输时间变慢，小鼠体内微生物代谢产物中的短链脂肪酸和次级胆汁酸减少，这些发现提示，肠道菌群的改变可能通过改变肠道菌源性代谢产物而影响肠道运动进而诱发STC。目前粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）已被证明可以通过恢复肠道内环境的稳定来达到治疗STC的效果[25]。另有研究表明，盆底功能障碍性疾病（pelvic floor dysfunction，PFD） 由于盆底结构解剖异常也会增加STC 发病的风险[26]。

6 问题与展望

目前STC 的病生理机制仍不明确，研究中仍有很多问题有待解决，如：肠道神经递质的含量和（或）分布异常可引起肠道动力的异常，然而诸多的神经递质是协调发挥作用还是单独发挥作用，诱发STC 的起始因素是哪种递质或激素异常；肠道菌群失调对STC 的发病具有一定影响，诸多的肠道菌是协调发挥作用还是单独发挥作用，诱发STC的起始因素是哪种或哪些肠道菌，各菌落之间是否存在制约关系，能否找到这种制约关系并通过这种关系恢复肠道菌群稳态等。故对STC 病理生理机制的探索仍任重而道远。