冠状动脉内溶栓治疗在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究进展

张 臻，郑金刚

（中日友好医院 心脏科，北京 100029）

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI） 是严重威胁生命的危急重症，通常是由冠状动脉斑块破裂后闭塞性血栓形成引起。目前指南一致推荐经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 作为STEMI 最佳的再灌注治疗方法[1～3]。但即使栓塞血管完全开通，高达60%的STEMI 患者仍没有完全的心肌再灌注[4]，这种“无复流”或“慢血流”的现象可能与术中斑块或血栓脱落至远端引起微循环栓塞有关。冠状动脉内高血栓负荷的患者PCI术中“慢血流”、“无复流”的发生率更高，同时全因死亡及主要心血管事件发生也增加[5]。基于此，血栓抽吸装置应运而生，早期的TAPAS 研究也显示出血栓抽吸的作用[6]。随着TASTE 研究[7]及TOTAL 研究[8]结果的公布，在急诊冠脉介入治疗时常规使用血栓抽吸并不能给STEMI 患者带来远期获益，反而增加脑卒中风险。2015年美国指南[1]及2017年欧洲指南[2]，均不推荐在急诊介入治疗中常规使用血栓抽吸。

在寻求改善冠脉内高血栓负荷患者预后的方法中，一些小型非随机试验研究了冠脉内溶栓治疗联合PCI 术[9]。冠脉内溶栓是将溶栓药物通过指引导管、抽吸导管或微导管等直接注入冠脉内，从而局部溶解血栓，同时药物随血流至闭塞段远段，改善微循环。本综述的目的是整理冠脉内溶栓治疗的关键数据，并客观分析这些信息，以确定在临床实践中冠脉内溶栓治疗的应用价值。

1 高血栓负荷时血栓抽吸失败后行冠脉内溶栓

目前指南不推荐STEMI 患者常规行血栓抽吸术，但对于高血栓负荷的患者可以考虑[2]。临床上遇到STEMI 高血栓负荷患者时，术者通常采用血栓抽吸来降低血栓负荷，然而在实际操作中包括近端迂曲、远端病变、血管钙化、小血管及血栓前的严重狭窄等技术挑战可能会进一步限制血栓抽吸的使用。研究显示，约10%的患者抽吸导管无法到位[10]，约30%患者并未抽出血栓样物质[8]。

当血栓抽吸失败时，冠脉内溶栓常作为血栓抽吸失败后的补救性治疗，并有较多的病例报道[11～13]。一项研究回顾分析了血栓抽吸失败后进行冠脉内溶栓治疗的效果[9]。在血栓抽吸失败后，术者通过导管远端的高流量孔缓慢注射小剂量的阿替普酶或替奈普酶进行局部溶栓，血栓溶解后再进行常规支架植入。冠脉内溶栓治疗后，97%的患者TIMI 血流分级改善，85%的患者心肌呈色分级改善。值得注意的是，尽管在这项研究中使用了积极的抗血小板药物及冠脉内溶栓药物，但没有发生主要出血事件。冠脉内局部给药可使溶栓药在血栓部位以较小的剂量达到较高浓度，既达到溶栓效果又不增加出血风险，可以作为抽吸失败后的补救性治疗方法。

对于此类高血栓负荷患者，血栓抽吸是应用最广泛的降低血栓负荷方法，但是如果抽吸失败，往往缺少其他有效方法。冠脉内溶栓虽没有指南明确推荐，但作为血栓抽吸失败后的补救性治疗应用较普遍，多个中心均有相关病例报道，改善血流效果显著。目前发表的研究存在以下问题：（1）缺乏统一方法，导管类型、溶栓药种类和剂量、给药时间等差异较大，难以对冠脉内溶栓治疗效果进行系统性评价；（2）目前研究多为观察性研究，样本量小，缺少随机对照研究；（3）溶栓效果的评价多为血流分级、心肌灌注分级、心电图回落等指标，缺少主要心血管事件等预后指标。

2 高血栓负荷时血栓抽吸前行冠脉内溶栓

由于血栓抽吸存在一些不足，研究人员尝试了多种方法增强其效果，其中包括在血栓抽吸前进行冠脉内溶栓、联合使用糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂等。在一项评估血栓抽吸前进行冠脉内溶栓治疗有效性的随机、对照试验中，102例STEMI 高血栓负荷患者被随机分为接受20 万单位尿激酶或等量生理盐水冠脉血栓内注射，然后均进行血栓抽吸和PCI[14]。冠脉内溶栓治疗组较对照组术后TIMI3 级血流比例更高（90% vs 66%，P=0.008），心肌呈色分级2 或3级（68% vs 45%，P=0.028） 及ST 段回落＞70%（82% vs 55%，P=0.006） 比例均显著升高。虽然手术均经股动脉入路，但两组住院期间出血并发症无明显差异。在6 个月的随访期内，所有患者均接受相同的内科治疗。随访超声心动图显示冠脉内溶栓治疗组左室射血分数高于对照组（57±13% vs 52±17%，P=0.098）。

在支架植入前降低血栓负荷可以使冠状动脉闭塞段以远显示更加清晰，有助于更准确地选择支架，比如选择更短长度和更大直径的支架。小样本研究也使用过相似的冠脉内溶栓、血栓抽吸和支架植入序贯的治疗方法[15]。

除了冠脉内溶栓联合血栓抽吸治疗的方法，亦有学者提出单纯冠脉内溶栓优于血栓抽吸。在我国一项纳入42例STEMI 高血栓负荷患者的随机对照试验中，试验组冠脉内注射尿激酶原和山莨菪碱，对照组进行血栓抽吸，之后2 组均进行PCI 术[16]。较血栓抽吸组，冠脉内溶栓组术后即刻TIMI3 级血流（75.0% vs 52.6%，P=0.041）、心肌灌注3 级（80.0% vs 47.4%，P=0.048）人数均显著增加，微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）显著降低（29.33±8.56 vs 40.47±9.35，P<0.001）。在7d 时2 组均行SPECT 心肌灌注显像，显示冠脉内溶栓组较血栓抽吸组心肌灌注下降面积更小（14.4±8.5% vs 19.6±3.3%，P=0.041）。但在3 个月时，2 组主要心血管不良事件及出血事件没有显著差异。在另外一项纳入120 例STEMI 患者的随机对照试验中，冠脉内溶栓组较血栓抽吸组术后无复流发生率显著降低（1.7% vs.15.0%，P=0.008）[17]。

3 改善心肌微循环

心外膜冠状动脉血流恢复后，仍会发生心肌微循环功能障碍，这与微栓塞和血小板聚集等有关[18]。研究人员提出PCI 术后即刻冠脉内注射小剂量链激酶可溶解心外膜血栓和微血管原位血栓，从而改善心肌灌注，并在随机对照试验中进行了验证[19]。41 例STEMI 患者在PCI 治疗成功后随机接受冠脉内注射250kU 链激酶，其余治疗完全相同。2d 后再次行冠脉造影，结果显示链激酶组冠脉血流储备（2.01±0.57 vs 1.39±0.31，P<0.001）和IMR（16.29±5.06U vs 32.49±11.04U，P<0.001） 等微循环功能指标较对照组有明显改善。对大部分患者进行了为期6 个月的随访，以评估冠脉内注射链激酶对左室大小和功能的长期影响[20]。6个月时，链激酶组左室梗死面积、收缩末期和舒张末期容积显著小于对照组，射血分数显著高于对照组。一项研究显示，与对照组相比，冠脉内注射尿激酶原可降低心肌酶水平，增加心肌血流量[21]。然而，一项纳入396 例STEMI 患者的随机、对照研究，评估了植入支架前冠脉内注射阿替普酶对微循环的改善效果，得出的结论是与对照组相比，冠脉内注射阿替普酶并未改善微循环[22]。

除冠脉内单纯注射溶栓药物，亦有研究分析了联合药物治疗的效果[23]。46 例STEMI 高血栓负荷患者在全部进行血栓抽吸后随机分为冠脉内注射联合药物组和不打药的对照组，之后全部进行PCI，其中联合药物组冠脉内注射药物为尿激酶10 万单位、替罗非班5ml、硝酸甘油200μg。结果显示联合治疗组较对照组IMR 显著降低（31.50±13.39U versus 62.72±22.80U，P=0.002），心肌灌注分级3 级患者比例显著增加（68.2% versus 33.3%，P=0.006），提示冠脉内联合给药会进一步改善心肌微循环。

冠脉内溶栓治疗早期研究结果多得出积极结论，而最新的研究并未看到显著差异[24]，仍有数个临床试验在进行中。随着样本数量的增加，以及心脏核磁等评价微循环手段的进步，冠脉内溶栓对心肌微循环的作用会更加明确。

4 冠脉内溶栓治疗的安全性

近十年有关小剂量冠脉内溶栓的文献资料已证实其安全性。第二代溶栓药包括阿替普酶、尿激酶原等，在一项使用尿激酶原的研究中，接受冠脉内10mg 尿激酶原治疗的患者与对照组相比，出血并发症（6.8% vs 6.2%，P=0.916）无显著差异[21]。瑞替普酶、替奈普酶属于第三代溶栓药物，多个研究证实了瑞替普酶的安全性与有效性[25]。一项纳入40 例使用8mg 替奈普酶冠脉内溶栓患者的研究显示，与对照组相比，替奈普酶冠脉内溶栓组出血事件无显著差异[26]。新型溶栓药物有效提高了冠脉内溶栓的成功率，减少了出血风险。此外，与全身溶栓相比，冠脉内溶栓药物总剂量较小，却能在心外膜冠状动脉和冠脉微循环达到所需的纤溶活性。给予冠脉内的低剂量纤溶剂是一个平衡剂量，高到足以诱导纤溶，低到可以限制出血的风险。

5 总结

冠脉内溶栓联合PCI 治疗有以下优势：（1） 冠脉内溶栓符合STEMI 发病的病理生理过程，通过导管向病变局部注射高浓度溶栓药物，直接溶解血栓，实现血管再通。（2）使用低剂量、新型溶栓药物，出血风险低，在溶栓过程中可通过影像学评价再通效果。（3）通过减轻血栓负荷，降低PCI 后支架内血栓、无复流等并发症的发生，改善预后。

冠脉内溶栓主要用于STEMI 高血栓负荷患者，包括以下情况：血栓抽吸失败后的补救治疗；替代血栓抽吸，减轻血栓负荷后行PCI；血栓抽吸前降低血栓负荷，改善抽吸效果；PCI 后改善微循环。其中最常用于血栓抽吸失败后的补救治疗，对于其他的情况目前应用较少，但是冠脉内溶栓符合STEMI 病理生理过程，可能成为一种重要的治疗手段，需要更多来自前瞻性、随机、对照试验的证实。在冠脉内溶栓药物的选择上，应优先使用纤维蛋白特异性溶栓药（如尿激酶原、替奈普酶等），总剂量需低于全身剂量，以降低出血风险。