氯氮平不良反应近况文献概述

孙振晓，于相芬

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，临沂 276005）

氯氮平是目前治疗难治性精神分裂症效果最佳的抗精神病药，其不仅对阳性症状和阴性症状有较好的疗效，还可改善情感症状及认知功能。也可用于情感性精神障碍、帕金森病、舞蹈症患者的精神病性症状及精神病患者反复出现的自杀行为等疾病的治疗[1]。但其不良反应较多，有些较为严重，现将近年来所报道的氯氮平不良反应综述如下。

1 过敏反应

1.1 光敏反应

Al-Aojan S 等报道1 例27 岁的男性精神分裂症患者在应用氯氮平治疗期间直接暴露于日照数小时后出现痛性红斑及张力性水疱，最后在双上肢汇合成浆液性大疱，双侧腋窝及背部可见与热暴露相关的红色粟粒疹。经镇痛及支持治疗，皮损于2 周内完全恢复[2]。

1.2 伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）综合征

DRESS 综合征以广泛皮疹，同时伴有发热、淋巴结病、肝炎、嗜酸性粒细胞增多及出现异常淋巴细胞等血液学异常，以多系统多器官受累为主要临床特征[3]。Moazez C 等报道1 例32 岁的女性精神分裂症患者应用氯氮平治疗10 天后出现DRESS 综合征，停用氯氮平，应用甲泼尼龙及氯倍他索治疗后恢复[4]。

1.3 对称性药物相关性间擦部及屈侧疹（SDRIFE）伴有血管炎样病变

SDRIFE 的特征性临床表现为对称性阴股部、臀部、腋窝、肘窝、腘窝等间擦部位鲜红斑，不侵犯黏膜，很少发生在面部及掌跖[5]。Suvarna P 等报道1 例18 岁的男性躁狂症患者应用锂盐合并氯氮平治疗2 周后，在腋窝、腿部、腹股沟和背部出现进行性加重的瘙痒性红疹，红色丘疹聚集成大的斑块，表面密布针头大小的脓疱。足背和胫骨上有散在的紫色丘疹，未累及黏膜。组织病理学检查符合SDRIFE 的诊断。斑贴试验证实为氯氮平所致[6]。

1.4 白细胞碎裂性血管炎

白细胞碎裂性血管炎以皮肤或内脏器官的细小血管壁炎症和坏死为特征。Mukherjee S 等报道1 例59 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗17 天后，此时剂量为137.5 mg/d，下肢出现散在皮疹，逐渐蔓延至整个下肢。组织病理学检查示表皮下水疱伴血管受损，主要累及真皮层小血管，中性粒细胞及单核细胞浸润，有核碎裂，伴有内皮细胞肿胀及纤维蛋白沉积。停用氯氮平后逐渐改善[7]。

2 过量的不良反应

氯氮平过量主要表现为意识障碍、嗜睡、谵妄以至于昏迷、低血压、心动过速、唾液分泌增多、呼吸循环障碍等。Türe M 等报道1 例15 岁的女性患者因企图自杀吞服氯氮平中毒致完全性房室传导阻滞[8]。Lebin JA等报道1 例66 岁的男性患者氯氮平过量酷似急性卒中，此后出现癫痫持续状态[9]。

3 眼部不良反应

Tong JY 等报道氯氮平致黄斑病1 例，表现为双侧不对称性黄斑色素病变继发视网膜色素上皮病 变[10]。

4 口吃

口吃是一种语言流畅性和节奏方面的障碍。Murphy R 等报道654 例使用氯氮平治疗的患者中发生口吃6例，发生率为0.92%。其中男性4 例、女性2 例；发生于氯氮平加量时2 例、开始用药时3 例、剂量稳定在 650 mg/d 时1 例；经减量或减缓加药速度后，口吃症状显著改善5 例、无改善1 例[11]。Nagendrappa S 等报道1 例29 岁的精神分裂症患者应用氯氮平1 个月后，剂量增至125 mg/d，出现口吃；剂量减至100 mg/d，口吃明显改善[12]。

5 呼吸系统不良反应

5.1 嗜酸性粒细胞肺炎

嗜酸性粒细胞肺炎又称肺部浸润伴嗜酸细胞增多综合征，是一组由不同病因引起的肺部嗜酸性粒细胞浸润。Nakamura M 等报道在应用氯氮平1 个月内嗜酸性粒细胞明显升高，与肺炎发生的危险性相关，且肺炎的发生与氯氮平的剂量及用药时间无关，通常是短暂及可逆性的[13]。

5.2 间质性肺病

间质性肺病是指一类以间质细胞增生、基质增多、炎症细胞浸润为主要病理表现的非肿瘤性弥漫性肺病变。Can KC 等报道1 例39 岁的女性精神分裂症患者应用氯氮平300 mg/d 治疗10 年后发生间质性肺病，逐渐停用氯氮平，并应用氟替卡松治疗12 周后患者恢复 正常[14]。

5.3 肺栓塞

Poudyal R 等对氯氮平所致的肺栓塞患者34 例进行文献复习，发现平均年龄为43.2 岁，男性占63.6%，氯氮平的平均剂量为281.4 mg/d，发生于应用氯氮平后的几天至多年。80%的患者应用抗凝血药，10%的患者应用溶栓药，5%的患者安装下肢静脉过滤器，病死率达36.36%[15]。

6 心血管系统不良反应

6.1 对血压的影响

氯氮平引起直立性低血压的发生率为9%，而引起高血压罕见。Grover S 等报道1 例32 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗10 天后，剂量为100 mg/d 时出现血压升高，剂量减至75 mg/d 则血压恢复正常；剂量增至100 mg/d，1 天内血压又升高，加用阿替洛尔 50 mg/d，血压恢复正常[16]。

6.2 阵发性室上性心动过速

Kim SJ 等报道1 例56 岁的女性精神分裂症患者在氯氮平加量期间出现阵发性室上性心动过速，尽管应用维拉帕米治疗，仍再次出现[17]。

6.3 心室扩张

Kumar R 等报道1 例30 岁的精神分裂症患者应用氯氮平治疗45 天后突然跌倒伴有短暂的意识不清，心电图及Holter 监测示心室扩张[18]。

6.4 心肌炎

Siskind D 等综合258 961 例应用氯氮平的患者，心肌炎的发生率为0.7%，绝对死亡率为0.04%，病死率为12.7%[19]。常发生于开始治疗的第3 周，首发症状为发热伴CRP 升高，还可出现呼吸道、胃肠道及泌尿道感染的症状。若继续应用氯氮平，3～5 天内CRP 会进一步升高，且出现肌钙蛋白升高，超声心动图显示左心室功能受损。嗜酸性粒细胞升高可能出现得较晚。缓慢加量可减少心肌炎的发生[20]。

6.5 心肌病

Siskind D 等报道氯氮平所致的心肌病的发生率为0.6%，绝对死亡率为0.03%，病死率为7.8%[19]。通常为扩张型和/或肥厚型心肌病。扩张型心肌病可导致左室射血分数（LVEF）下降；肥厚型心肌病LVEF 可保持正常，但室壁厚度增加。其起病隐匿，病情进展到一定阶段后，主要表现为劳力性呼吸困难。也可能出现心动过速，但肌钙蛋白I/T 及CRP 一般正常[20]。

6.6 心包炎、心包积液

De Berardis D 等报道1 例27 岁的女性分裂情感性精神障碍患者应用氯氮平100 mg/d 治疗8 天后出现心包炎，停用氯氮平后恢复[21]。Bath AS 等报道1 例20岁的女性精神分裂症患者应用氯氮平治疗10 个月后突然出现剧烈胸痛、呼吸困难及咳嗽，血白细胞及CRP升高、血沉加快，超声心动图示中度心包积液，停用氯氮平后渐恢复[22]。

7 外周性水肿

7.1 眶周水肿

Gürbüz HGA 等报道1 例19 岁的男性患者应用氯氮平200 mg/d 治疗2 年后出现眶周水肿，将氯氮平的剂量减至150 mg/d 后消退[23]。

7.2 血管性水肿

Williams GD 报道1 例67 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗14 天后，此时剂量为375 mg/d，出现面部及上肢水肿、红斑、瘙痒及嘴唇肿胀，停用氯氮平8 天后消失[24]。

8 消化系统不良反应

8.1 胃肠动力低下（GIH）

氯氮平所致的GIH 的发生率为4%～8%，病死率为15%～27.5%[25]。不仅表现为便秘，还有显著的消化道传输速度减慢。可发生于氯氮平治疗的各个阶段，联用抗胆碱能药者的发生率较高。氯氮平所致的GIH 可引起麻痹性肠梗阻、胃肠道缺血、中毒性巨结肠，甚至 死亡[26]。

8.2 腹泻和结肠炎

Rask SM 等报道氯氮平致腹泻和结肠炎4 例，在氯氮平治疗的前几周出现腹泻，2 例在出现腹泻症状1 周后出现外周嗜酸性粒细胞增多，其中1 例患者大便中出现夏科-莱登结晶，1 例患者出现镜下结肠炎及中性粒细胞增多，需要治疗[27]。

8.3 Ogilvie 综合征

Ogilvie 综合征又称急性结肠假性梗阻症，是原发性或继发性结肠扩张，而结肠本身无病变的一组综合征。Akkaş M 等报道1 例29 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗后出现Ogilvie 综合征而死 亡[28]。

8.4 急性胃肠道坏死

Osterman MT 等报道1 例66 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平合并喹硫平治疗出现结肠大便梗阻，经灌肠缓解。重新应用氯氮平100 mg 每日2 次、喹硫平400 mg/d 后出现腹胀、呕血伴恶臭味，腹部X 线示弥漫性小肠扩张，胃镜检查示中末段食管、胃及十二指肠均有严重的弥漫性溃疡，死于感染性休 克[29]。

8.5 胃肠道穿孔

Nakajima N 等报道氯氮平致胃肠道穿孔4 例[30]。Rodrigues A 等报道氯氮平1 例42 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平600 mg/d 治疗后出现多处空肠和回肠穿孔，病理检查示非特异性炎症伴缺血[31]。

9 肝脏不良反应

Zarghami M 等报道氯氮平致肝毒性和中性粒细胞减少1 例，系1 例58 岁的男性患者应用氯氮平7 周后出现虚弱、昏睡、发热、寒战，检查中性粒细胞比 率17.5%、谷丙转氨酶（ALT）139 U/L、谷草转氨酶（AST）214 U/L、总胆红素11.5 mg/dl、结合胆红素9.3 mg/dl。停用氯氮平8 天后症状减轻，各项检查指标恢复正常[32]。

10 泌尿生殖系统不良反应

10.1 间质性肾炎

McLoughlin C 等报道1 例56 岁的女性分裂情感性精神障碍患者应用氯氮平治疗后出现呼吸道症状，其炎症标志物升高，肾功能出现轻微的、短暂的异常，停用氯氮平后恢复。2 年后再次应用氯氮平治疗，出现肾衰竭，肾活检示急性间质性肾炎，停用氯氮平后肾功能改善，但未完全恢复[33]。

10.2 对性功能的影响

10.2.1 性欲亢进

Thomson SR 等报道1 例45 岁的女性分裂情感性精神障碍患者应用氯氮平650 mg/d 治疗3 个月后出现对男性亲属性冲动，露阴和性欲增强，停用氯氮平后性欲亢进逐渐减轻[34]。其机制可能与氯氮平对中脑边缘回路的多巴胺能激动效应有关。

10.2.2 逆行射精

逆行射精是指性交时能达到性高潮且有射精感，但无精液从尿道排出，性交后尿液中有精子，即精液逆行流入膀胱内。Bolu A 等报道1 例31 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗23 天后，此时剂量为200 mg/d，出现逆行射精，停用氯氮平后逆行射精消失[35]。

10.2.3 射精延迟

Das S 等报道1 例32 岁的男性精神分裂症患者既往性功能正常，应用氯氮平治疗4 个月后出现射精过度延迟，有时不射精。其血清泌乳素水平正常，泌尿科会诊未发现异常，从而认为是氯氮平的不良反应[36]。

11 急性高甘油三酯血症

Kumar M 等报道1 例34 岁的女性精神分裂症患者既往无冠心病、高血压、高血糖、高血脂病史。应用氯氮平治疗2 周后，此时剂量为250 mg/d，甘油三酯、胆固醇及低密度脂蛋白水平显著升高，停用氯氮平40 天后恢复正常[37]。

12 血液系统不良反应

12.1 纯红细胞再生障碍性贫血

Eleftheriou G 等报道1 例36 岁的男性难治性精神分裂症患者，血常规检查正常，血红蛋白为152 g/L。换用氯氮平10 周后，此时剂量为400 mg/d，血红蛋白逐渐下降至71 g/L。患者无出血，网织红细胞计数＜60.000 µl。骨髓穿刺检查示红细胞低密度，而造血细胞和巨核细胞正常。停用氯氮平4 周后，血红蛋白逐渐升高至133 g/L[38]。

12.2 白细胞及红细胞降低

Faye AD 等报道1 例56 岁的男性精神分裂症患者在应用利培酮4 mg/d 的基础上加用氯氮平，2 周内增至200 mg/d。应用氯氮平30 天内，血常规检查示血红蛋白76 g/L、白细胞0.4×109/L、红细胞3.47×1012/L、血小板正常；骨髓检查示粒细胞及红细胞生成抑制，再生障碍性贫血。立即停用氯氮平，3 周后红细胞及白细胞恢复正常[39]。

13 神经系统不良反应

13.1 肌阵挛

McCollum B 等报道1 例22 岁的女性精神分裂症患者既往无跌倒史，应用氯氮平治疗，剂量渐增至 400 mg/d，在氯氮平治疗第58～60 天时患者出现4 次跌倒。医师观察患者跌倒的过程：“腿部似乎突然失去力量，膝盖发生折叠，跌倒在地。”且于2 天后患者出现手臂的猝动，手中所持的物品掉落到地上，考虑为肌阵挛。氯氮平减量至350 mg/d 时，肌阵挛发作消 失[40]。

13.2 比萨综合征

比萨综合征又称为侧弓反张，是抗精神病药所致的一种不良反应。表现为肌张力障碍，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，缺乏其他伴随的肌张力障碍症状[41]。Suresh Kumar PN 等报道1 例52 岁的女性精神分裂症患者应用氯氮平200 mg/d 治疗1 年半后出现比萨综合征[42]。

14 精神方面的不良反应

14.1 意识障碍

Shvartsur A 等报道1 例56 岁的男性精神分裂症患者应用氯氮平治疗16 天后，此时剂量为100 mg/d，出现谵妄及构音困难，停用氯氮平3 天后恢复[43]。

14.2 皮肤搔抓行为

Reddy B 等报道1 例26 岁的男性轻度精神发育迟滞伴精神分裂症患者应用氯氮平治疗2 个月后，此时剂量为350 mg/d，出现一种反复搔抓皮肤的冲动，导致上唇到脸颊出现溃疡；剂量增至400 mg/d 后，搔抓皮肤的冲动加重。加用艾司西酞普兰10 mg/d，2 周后明显改善。停用艾司西酞普兰，搔抓皮肤的症状再现，加用艾司西酞普兰后又明显改善[44]。

15 睡行症

睡行症是一种睡眠和觉醒结合在一起的意识改变状态。Daniels NF 等报道224 例应用氯氮平治疗的患者中，发生睡行症2 例，发生率约为0.9%。1 例为33 岁的女性精神分裂症患者应用氯氮平550 mg/d 治疗1 年后出现睡行症，氯氮平减至350 mg/d 后睡行症消失。另1 例为52 岁的女性精神分裂症患者在6～11 岁期间有睡行症病史，应用氯氮平300 mg/d 治疗18 年后睡行症复发，降低氯氮平的剂量后睡行症减轻[45]。

16 对胎儿的影响

Kulkarni J 等报道11 例妊娠期服用氯氮平的患者，2 例胎儿出现先天性异常，颅缝早闭和腹裂1 例，马蹄肾1 例[46]。也有妊娠期应用氯氮平及奥氮平致胎儿巨头畸形的报道[47]。Narayanaswamy P 等报道1 例孕妇在妊娠头3 个月服用氯氮平225 mg/d、氟哌啶醇2.5 mg/d，胎儿出现脑膜脊髓膨出[48]。

临床医师应对氯氮平的上述不良反应引起高度重视，严格掌握氯氮平治疗的适应证和禁忌证，用药期间严密观察药物不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。