5-氟尿嘧啶治疗糖尿病视网膜病变的研究进展*

周 跃，周燕红**

(1.咸宁爱尔眼科医院/湖北科技学院附属眼科医院，湖北 咸宁 437000；2.湖北科技学院临床医学院)

糖尿病是一种常见的内分泌疾病，时刻影响着患者的生活质量与身体健康。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR) 作为糖尿病常见的微血管并发症，成为成年患者视力丧失的常见病因，也是长期患病的糖尿患者在眼部的临床具体表现，有数据表明全球有超9 300万人患有DR，其中就有1 700万人患增殖性DR(proliferative DR，PDR)，2800万人因患有DR导致视力受到威胁[1]。随着我国人民生活水平的提高，因糖尿病所致的视网膜病变发生率也逐年增加， DR正成为我国面临的巨大的公共卫生问题[2]。因此，如何有效预防和治疗DR，已成为我国眼科疾病研究面临的巨大挑战。

近年来研究发现，5-FU对视网膜病变具有一定治疗作用。本文综述近年来糖尿病视网膜病变的治疗进展，以及5-FU在该病的应用进展，旨在为5-FU可能用于治疗糖尿病视网膜病变提供参考。

1 糖尿病视网膜病变

DR是糖尿病患者眼部的常见疾病，该病主要以是否存在视网膜新生血管分为两种类型：非增殖期DR(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)与PDR。NPDR会导致动脉瘤形成、棉絮状渗出、硬性渗出的发生以及视网膜循环的其他异常；PDR主要导致增殖膜及新生血管形成、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离的情况[3]。眼部新生血管最常见于虹膜、视网膜、视神经，即使经过治疗，也会对视力构成极大威胁。其中以PDR危害性更大，会造成糖尿病患者视力的严重丧失。DR的病理机制较为复杂，目前已经提出了几种生物学途径将高血糖与微血管并发症联系起来，包括多元醇的代谢积累、蛋白激酶C的激活、晚期糖基化终产物等糖代谢途径，此外还有细胞的氧化应激损伤、细胞因子的作用。这些通路通过对细胞代谢、信号和生长因子的影响来调节疾病过程，最终导致微血管损伤的发展，毛细血管通透性增加，血管阻塞，以至于最后的高血糖[4]。研究认为引起DR与糖尿病其他并发症发生的主要原因是由于长期处于高血糖状态，其次也受家族遗传、环境因素、个体差异等影响[5]。高血糖诱导的损伤可通过多种代谢途径完成，例如损伤视网膜毛细血管、使视网膜周细胞凋亡，导致毛细血管交换失常、局部缺血和渗漏等[6]。研究表明血压、脂肪的管理及血糖控制不仅是长期生存的基础，也是防止眼疾恶化的基础，可以有效降低DR的发病和进展风险。

目前DR的经典治疗方式主要采用激光治疗、手术治疗，此外加以药物治疗、基因治疗等辅助。激光治疗本身存在一定的风险性，存在包括旁中心暗点形成、黄斑中心凹误伤、视网膜脉络膜新生血管的生成、视网膜下纤维化以及脉络膜吻合等问题。手术治疗多采用玻璃体切割术，存在其手术难度大、对患者的创伤大等问题[2]。在DR的药物治疗中，主要包含改善微循环及血液流变的药物；针对发病机制的药物(如糖基化终末产物抑制剂、抗氧化应激药物、蛋白激酶C抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂)；以及抗新生血管药物VEGF抑制剂等。DR的药物开发也主要围绕以上药理途径开展，目前已进行RCT的药物就包括血管稳定剂羟苯磺酸钙、蛋白酶C抑制药芦布妥林(ruboxistaurin)、醛糖还原酶抑制药索比尼尔(sorbinil)、生长抑素抑制药奥曲肽等[7]。近年来，基因治疗作为一种新型治疗方法，可利用基因置换、基因修饰、基因灭活等手段，将病患体内缺陷基因的核苷酸序列用正常的进行替换，从而达到治疗目的，相对长效、副作用较小，但由于基因治疗存在载体的不安全性、不稳定性及脱靶效应引发的不良反应，多数依旧停留在实验室阶段，技术还不够成熟[8]。

2 5-氟尿嘧啶的作用机制及药理活性

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是一种经典型的抗肿瘤代谢药物,也是全球第三大常用的治疗实体恶性肿瘤的化疗药物[9]。5-FU的主要作用机制是干扰 DNA合成与mRNA翻译。5-FU在体内经过核糖基化、磷酰化等过程转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，能够抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，使脱氧嘧啶核苷酸无法转化为胸腺嘧啶核苷酸，最终达到干扰DNA生物大分子的合成，发挥细胞毒性作用[10]。此外，对5-FU类药物的抗癌机制的最新研究发现，认为5-FU类药物还可以通过死亡受体途径、线粒体途径诱导细胞凋亡发挥抗癌作用，通过增加ROS含量促进细胞凋亡，同时抗癌效果也通过错配修复(MMR)系统、NADPH-细胞色素P450还原酶(P450R)、PKC-δ等因素发挥重要作用[11]。5-FU抗肿瘤活性的方法包括降低其自身降解，增加其活性，或者增加代谢产物FdUMP与TS的结合能力，它在细胞会被转化成几种活性代谢物质,单磷酸氟脱氧尿苷(FdUMP)、三磷酸氟脱氧尿苷(FdUTP)、三磷酸氟尿苷(FUTP),这些代谢物质会干扰RNA合成抑制TS活性[12]。有研究发现DNA微阵列技术在预测癌细胞对包括5-FU在内的化疗治疗有效性方面有潜力[13]。

目前5-FU作为肿瘤化疗药，单独或者与其他治疗药物组合使用已经被广泛用于结直肠癌、乳腺癌、肝癌、食道癌等众多癌症的治疗当中，但基于多药耐药和剂量限制的细胞毒性，在临床上的抗癌效果有限[14]。

3 5-FU与糖尿病视网膜病变

视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)与DR的发生发展关系紧密，研究表明RPE的损伤和增殖，常与DR的发生发展有着密不可分的关系[15]。RPE是位于神经视网膜下的细胞单层，其关键功能在于支持上部的感光细胞，以及调节血液在视网膜屏障上的转运[16]，调控视网膜间隙的液体和营养；视色素的合成与再生；调节细胞电平衡和吸光；吞噬光感受器外层，修复、再生和维持光感受器细胞以及维持视网膜的附着[17]。RPE细胞是视网膜中常被研究的细胞，在特定的状态下可以分化、分裂，对视网膜外层的内环境的稳定有着十分重要的作用，也是维持光感受器功能的重要组织。视网膜色素上皮在人类发育早期形成，随后保持休眠状态，在正常生活中进行最小限度的增殖，但是视网膜色素上皮细胞增殖可在疾病状态下被激活[16]。因此，通过研究RPE细胞的损伤及增殖机制可以有效探寻糖尿病视网膜疾病的病理机制。

视网膜色素上皮细胞是光感受器功能和形成视网膜血屏障所必需的单层细胞。RPE和视网膜神经元具有相同的起源和极化的细胞结构。研究表明，5-FU可能诱导RPE细胞的增殖或者凋亡，发挥对视网膜相关疾病的治疗作用。顺铂联合5-FU会导致ARPE19细胞中活性氧(ROS)的过度生成，通过细胞膜有效降低视网膜色素上皮细胞的存活率，并以剂量和时间依赖的方式诱导细胞坏死和凋亡，造成ARPE19细胞中DNA损伤，特别是错配和双链断裂的修复[18]。Tung等[19]研究发现5-FU和地塞米松(DEX)对体外RPE细胞增殖具有抑制作用，当DEX浓度为200μg/mL时会产生累加抑制作用。通过对外周RPE细胞的研究，发现抗代谢物5-FU的前药悬浮在硅油中的方式，可抑制RPE细胞的增殖，该硅油用作治疗增生性玻璃体视网膜病变(PVR)[20]。

4 结 语

近年来，随着糖尿病在全球的流行，DR是影响该病视力损害的主要原因，由此带来了巨大的社会公共负担。未被发现和未经治疗的眼部疾病可能带来毁灭性的后果，因此，DR的最佳治疗也需要强化血糖的控制、血压和血脂管理。预防视力下降也依赖于早期发现和初级保健与眼科之间的协调。DR发病机制比较复杂，主要发病原因来源于长期的高血糖。目前，针对DR的治疗以激光治疗、手术治疗、药物治疗为主，但是存在创伤大以及术后带来的并发症都限制了该病的治疗。现有的药物治疗只能少数真正用于临床，一些新型技术也还不够成熟。因此，深入研究开发DR新的治疗方法、新药物，或许能更好地为该病提供早期干预，从而降低致盲率，有效延缓DR的发展进程。

通过研究发现，视网膜色素上皮细胞由于对光敏感，具有吞噬光感受器外层，修复、再生和维持光感受器等功能，对于研究视网膜疾病具有重要意义，RPE细胞也常运用于视网膜疾病的研究。常见的5-FU类抗肿瘤代谢物质，除了在实体肿瘤发挥疗效外，研究发现其在眼科常见的视网膜相关疾病的治疗具有一定的可能性。但由于5-FU的细胞毒性对视觉系统及其生化特性有一定影响，因此，在如何降低5-FU类药物的毒性及其剂量上还需要深入研究。相信通过不断开展进一步的实验研究及其具体的临床实践，DR的治疗前景会更加光明。