骨质疏松症的西医研究进展

李章青，向 楠*，周广文，张 妍，张 麟，谭张奎，黄诗怡

1.湖北中医药大学(湖北 武汉 430065)2.武汉市中西医结合医院/武汉市第一医院(湖北 武汉 430022)

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是由多因素综合作用导致的骨含量减少，骨微观结构破坏，骨强度下降，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。该病可发生于任意年龄和不同性别人群，尤以老年男性和绝经后妇女为甚。原发性和继发性是OP的常见两种类型。原发性OP包括绝经后OP(Ⅰ型)、老年OP(Ⅱ型)和特发性OP；继发性OP是指由任何影响骨代谢的药物(如糖皮质激素)和/或疾病(如甲状旁腺机能亢进症)及其他明确病因导致的OP[2]。患者早期无明显症状，发展期主要表现为疼痛、骨折、脊柱变形，继而影响其心肺功能[3]。随着人口老年化的进程不断加快，OP正成为全世界公共性健康问题，是老年致残和致死的主要原因之一。

1 病因病机

人类的骨骼系统处于不断更新的变化过程之中，骨重建贯穿生命的全过程。原发性OP是一种退行性骨骼病变，其发生与骨重建密切相关。骨重建包括骨吸收和骨形成2个过程，二者共同维持骨量和骨质的平衡。骨细胞主要包括成骨细胞、破骨细胞和骨细胞3种类型。成骨细胞和破骨细胞以协调的方式在骨小梁或皮质骨表面的特定部位协同工作，形成“骨多细胞单元”。在骨形成期间，成骨细胞产生新的类骨质胶原基质，并且在数周至数月的时间内，在胶原原纤维上形成钙羟基磷灰石晶体[4]。骨重建的过程就是旧的骨质不断地被来源于造血干细胞的单核巨噬细胞产生的破骨细胞所吸收和降解[5]，而新骨基质则由来自于骨髓间充质干细胞分化的成骨细胞所构建[6]。当骨重建的动态平衡遭到破坏，破骨细胞与成骨细胞的功能失衡，骨吸收的速度大于骨形成的速度，使得骨代谢失衡，骨净量减少，骨密度下降，造成骨丢失，引起OP的发生[7]。

2 诊断标准

OP被称为是一种没有明显症状的沉默的疾病，直到骨折发生。因此，通过双能 X线吸收检测法(Dual Energy X-ray Absorptiometry，DEXA)筛查和早期诊断OP以预防骨折是十分重要的[8]。骨密度(Bone Mineral Density，BMD)是判断骨骼强度的一个重要指标，它代表了某个体的BMD与年轻健康个体的BMD平均水平之间的标准差(SD)。根据世界卫生组织的报告：BMD在正常成人BMD平均值的1 SD之内为正常；BMD较正常成人BMD平均值降低1.0～2.5 SD为低骨量；BMD较正常人平均BMD值降低2.5 SD以上为OP。由于黄种人峰值骨量低于白种人，我国推荐使用低于峰值骨量2标准差(-2.0 SD)，或者骨量下降25%为诊断标准[1]。

3 西医防治现状

临床上OP的西医药物有：①骨吸收抑制剂，如降钙素、双磷酸盐、雌激素替代治疗(ERT)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)等；②骨形成促进剂，如氟化物、甲状旁腺素、生长激素、同化激素等；③骨矿化药物，如钙制剂、维生素D类；④新近报道的药物[9]。选择骨质疏松药物治疗方案应该个体化，根据患者的性别、临床症状、骨折风险程度、相关检查指标、额外风险因素等综合考虑。

3.1降钙素类是一种有效的骨吸收抑制剂[10]，会使破骨细胞的数量减少并抑制其活性，BMD增加，快速缓解骨痛。降钙素已被临床用于加速骨转换的病症。近年来，随着药物研发的深入，降钙素逐渐成为更有效的骨吸收抑制剂，但其使用率却下降，并且它不再被认为是OP的合适治疗选择，主要有两个原因：①研究表明[11]降钙素使用与癌症发病率之间存在关联，虽然证据不强，但导致2012年欧洲药品管理局的一项裁决“含降钙素药物的益处并未超过他们在治疗OP方面的风险，以及他们不应再用于这种情况。”这项裁决存在一些争议，因为它被认为是基于不可信的证据[12]。②双磷酸盐和其他有效药物的开发为OP治疗提供了更好的选择。

3.2双磷酸盐类是治疗OP的首选药物,包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠等。双膦酸盐是破骨细胞的有效抑制剂，可减少骨转换并重建骨吸收和形成之间的平衡,椎体与髋部BMD得到提高，骨折风险降低。间歇性口服给药和静脉内给药更方便。这些药物通常耐受性良好，具有极好的安全性。对于大多数患者，双磷酸盐通常是最优的治疗选择[13]。与双磷酸盐有关的副作用和并发症主要有消化道反应、非典型骨折，颌骨坏死和眼部炎症等。然而，使用这些药物治疗OP有几个重要的因素需要考虑，包括合适的患者选择，治疗前评估，潜在的不良反应，患者偏好和依从性等因素[14]。

3.3ERT更年期雌激素缺乏导致骨丢失，许多学者建议使用ERT作为OP的有效预防措施，但ERT不推荐作为一线药物[15]。虽然这类药物能抑制骨转化，减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险，绝经后女性合理使用ERT总体来说是安全的，但与冠心病、乳腺癌、中风及阿尔茨海默病的患病风险增加有一定关系[16-17]。

3.4SERMSERM类化合物的作用机制依赖于它们与雌激素受体相互作用时的组织选择性雌激素受体激动剂或拮抗剂活性，并且这些性质包括一定水平的分子和功能复杂性。SERM对雌激素受体的作用通过依赖转化生长因子来下调破骨细胞的活性来影响骨稳态，从而减少骨吸收，达到防治OP的作用[18]。雷洛昔芬是目前唯一广泛用于预防和治疗绝经后OP的SERM[17]，可有效降低绝经后骨质疏松女性发生椎体骨折的风险，但对非椎体骨折的风险没有影响。因此，它也不能作为治疗绝经后OP的一线用药。此外，长期使用雷洛昔芬可增加静脉血栓的风险[19]。

3.5狄诺塞麦是针对核因子-κB配体(RANKL)受体活化剂的完全人单克隆抗体，通过和RANKL结合，从而阻止RANKL与RANK的结合，进而抑制破骨细胞的功能，起到减少骨吸收、增加骨量，改善皮质骨和松质骨的强度的作用，可有效降低绝经后的女性椎体、非脊椎以及髋部骨折的发生[20-21]。狄诺塞麦总体不良反应较为轻微，长期用药耐受情况较好。主要不良反应表现为消化道反应，低钙血症，颌骨坏死风险[22]，此外，可能增加感染、皮疹和/或湿疹的风险。因此，对于骨折风险较低的患者，接受狄诺塞麦治疗5年后建议停药。但是，对于BMD低或多次椎骨骨折或骨质风险高的患者，则建议继续治疗最多10年，并通过单次注射唑来膦酸来巩固疗效[19]。

3.6雷奈酸锶由两个稳定的锶原子和一个有机酸组成，在肠道分解为雷奈酸和锶，雷奈酸与血浆蛋白结合低，主要作用在于锶。雷奈酸锶是一种新型的抗骨质疏松的药物，具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重药理作用。它可改善骨微结构，增加骨强度并改善其机械性能，减少骨折风险性，提高患者的生活质量[23]。雷奈酸锶的不良反应包括心血管事件、静脉血栓、心肌梗塞、胃肠道反应和神经系统症状(如头痛、癫痫、记忆丧失)[24]。严重的肾脏损害(肌酐清除<30 mL/min)，既往有静脉血栓病史，现在或既往患有缺血性心脏病、外周血管病和/或脑血管疾病、未得到控制的高血压患者[16-17]不推荐使用雷奈酸锶。意大利的OP诊断、预防和治疗指南严格限制了雷奈酸锶的使用范围，指明其仅适用于无法获得其它获批的抗骨质疏松药物治疗的严重的绝经后OP患者和具有高骨折风险的成年男性[16]。

4 结论

OP是一种因骨强度下降导致骨折风险增加为特征的骨骼疾病。DEXA检查提示BMD T值≤-2.5 SD或年轻女性BMD明显低于同年龄平均水平则被定义为OP。根据最新的OP诊治指南，骨转化标志物不能用于诊断OP，但监测骨转化标志物有助于了解病情变化、选择治疗措施和监测治疗效果及依从性等，也可以提高预测骨折发生风险的敏感性。建议所有高危人群保持正常的体质量，补充足够的钙、维生素D和蛋白质，参加适当的体育运动，避免酗酒和抽烟，采取有效措施避免摔倒。最后，对于有椎体或髋部骨折史、BMD测量持续处于骨质疏松水平、BMD T值-1.0～-2.5和10年内有发生骨质疏松性骨折风险的人群都应接收个体化的抗骨质疏松药物的治疗。