奥司他韦致神经精神不良事件2例并文献复习

2020-01-09祁献芳河南省人民医院药学部河南郑州450003

中国药物应用与监测 2020年4期

祁献芳，张磊，孙俊（河南省人民医院药学部，河南郑州 450003）

1 临床资料

病例1：患者，女性，53岁，身高165 cm，体质量50 kg，因“四肢麻木、无力2 h”于2019年1月11日来我院急诊科就诊。患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病史，无精神疾病史，无家族遗传病史，否认食物、药物过敏史。2 d前因发热（体温最高达39.5 ℃），咳嗽，胸闷，全身疼痛、乏力就诊于社区医院，检查血常规无明显异常，诊断为“急性上呼吸道感染”，给予口服布洛芬缓释胶囊（300 mg，bid）和连花清瘟胶囊（一次4粒，tid），仍反复发热，症状无明显缓解。患者考虑流行性病毒感染，自行去药店购买磷酸奥司他韦胶囊（达菲，75 mg，bid），服药1 d后，无明显诱因出现四肢麻木，肌肉震颤症状，1 h后运动障碍，面容呆板等症状，立即来院就诊。

入院查体：体温38.5 ℃，心率80次·min-1，呼吸20次·min-1，血压115/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；听诊双肺呼吸音清，未闻及湿啰音；面容呆板，四肢肌力弱，肌张力高。

辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、凝血、C-反应蛋白等生化检查无明显异常；核磁共振检查无异常。临床诊断：1）急性上呼吸道感染；2）四肢麻木、无力查因。

治疗：停用磷酸奥司他韦胶囊，继续口服布洛芬缓释胶囊（300 mg，bid），静脉滴注醒脑静注射液（20 mL，qd），2 d后，患者症状缓解，未再发热，治疗好转后出院。

病例2：患儿，男性，2岁1个月，身高92 cm，体质量14 kg，因“流涕，乏力，发热2 d”于2019年4月4日就诊于我院儿科门诊。患儿既往体质可，父母体健，否认近亲结婚，否认家族性遗传病史。医师给予口服磷酸奥司他韦颗粒（30 mg，bid），服药1 d后，家属发现患儿出现了异常行为症状，如睡眠障碍，大吵大闹等，第2日仍出现上述症状，遂来我院临床药师门诊进行咨询。

辅助检查：血常规、C-反应蛋白等生化检查无明显异常，病毒咽拭子：阳性。临床诊断：流感病毒感染。

临床药师建议：1）停用磷酸奥司他韦颗粒，换用小儿柴桂退热颗粒（5 g，tid）抗病毒治疗；2）体温超过38.5 ℃，加用对乙酰氨基酚口服混悬液；3）加强监护，避免出现意外。2 d后，患儿流感症状缓解，未再出现精神异常症状。

2 讨论

2.1 关联性评价

奥司他韦引起的神经精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，NPAEs）是指流感患者在使用奥司他韦后，可能会出现神经系统紊乱，精神异常和意外伤害等症状[1]。2006年11月31日，罗氏公司及美国FDA向医务人员发布通知，使用奥司他韦治疗流感者特别是儿童，可发生自残、谵妄及短暂精神错乱（主要发生于日本），甚至导致青少年死亡，故用药时必须严密监测[2]。2001年奥司他韦在中国上市，2003 -2018年北京市药品不良反应监测中心共收集到奥司他韦ADR 55例，79例次，累及系统/器官主要表现为胃肠系统损害和神经紊乱[3]。刘洋等[4]对2000至2018年奥司他韦所致不良反应的33例个案报道进行统计分析发现中枢神经系统（13例，39.39%）发生比例最高，其次为消化系统（7例，21.21%）。以上研究表明，奥司他韦所致神经精神异常是最受关注的不良反应。

本文涉及的2例患者均是疑似或确诊的流感病毒感染患者，在开始使用奥司他韦之前，无任何神经精神异常症状，病例1为成年女性，在服用磷酸奥司他韦胶囊1 d后出现四肢麻木、肌肉震颤、运动障碍、面容呆板等症状，以神经系统紊乱表现为主。病例2为男性患儿，在服用磷酸奥司他韦颗粒1 d后出现睡眠障碍、大吵大闹等症状，以精神异常表现为主。患者在停用奥司他韦后，症状明显缓解。2例不良反应的发生与奥司他韦的使用有合理的时间关系，临床表现与奥司他韦引起的NPAEs特点相符。2例患者疑似或确诊流感病毒感染，对症治疗后均得到有效控制，可排除原患疾病的影响。文献研究显示，主要合并用药非甾体抗炎药（对乙酰氨基酚或布洛芬制剂）不会增加患者NPAEs的风险[5]。Naranjo评估量表法[6]评分均为6分，判定该药与不良反应的因果关系为很可能。因此，2例患者发生神经精神不良事件与服用奥司他韦的相关性大。

2.2 奥司他韦致NPAEs的特点及临床表现

临床研究表明，奥司他韦在儿童和成人安全性和耐受性良好，副作用较小[7]。早期有关奥司他韦引起的NPAEs的自发报告主要来自日本，Toovey等[1,8]先后对其进行了综合分析，其不良反应发生率为罕见，多发生于未成年人（＜16岁），多数在服药48 h内发生，主要表现为行为异常、幻觉/知觉障碍、精神混乱、失眠、焦虑等，严重时可能导致青少年自杀事件。Ueda等[9]分析了来自FDA 2004-2013年关于使用奥司他韦导致NPAEs的报告数据，结果表明，奥司他韦可能会导致20岁以下的患者出现NPAEs，特别是10 ～19岁男性可能会出现行为异常，但是女性患者出现行为异常的可能性较小。Kang等[10]分析了2009-2013年韩国236 384例精神异常患者，5322例可能与服用奥司他韦相关，统计结果显示，服用奥司他韦与精神不良事件密切相关，并且56 d内均有诱发NPAEs的可能，其中48 h内风险最高。

尽管如此，关于使用奥司他韦是否与NPAEs有关仍存在争议。有研究表明流感患者服用奥司他韦未增加NPAEs，并且不会增加青少年自杀风险[11-13]，另外，流感病毒感染可能会诱发谵妄或行为异常等症状，有研究认为，流感本身更有可能导致这样的神经精神事件，而不是奥司他韦[8,14]。文献[15-16]研究表明，当预防用药时，奥司他韦会增加NPAEs的风险。有学者通过长期的调查研究[17-18]发现，对于流感患者来说，无论是否服用奥司他韦或者其他同类的抗流感药物（神经氨酸酶抑制剂），都应该关注患者的神经精神不良事件。

总体来说，奥司他韦可能会增加患者NPAEs风险，特别是10～19岁男性。对于所有口服奥司他韦的患者来说，应在服药48 h内进行严密监测。

2.3 奥司他韦致NPAEs的发病机制

奥司他韦抗流感病毒作用机制是竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放而减少甲型或乙型流感病毒的传播。临床研究表明，奥司他韦引起的NPAEs发生率与给药剂量无明显的相关性，并且不同种族之间药代动力学无明显差异[1]。动物研究表明，奥司他韦是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物，随着年龄的增长，P-gp mRNA及蛋白的表达逐渐增加，最终导致幼年大鼠脑组织内奥司他韦的浓度远高于成年大鼠，如果相同情况发生在人类的话，这可能是儿童和青少年使用磷酸奥司他韦后容易出现NPAEs的原因[19]。

奥司他韦相关NPAEs的发病机制尚未完全明确。Cochrane一篇综述报道了奥司他韦可能与精神障碍相关的机制。临床和非临床证据表明，推荐剂量的奥司他韦抑制了促炎细胞因子，如干扰素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等，这几乎完全抑制了人类流感病毒感染的病毒脱落。同时伴随T细胞表面神经节苷GM1水平的降低，而T细胞的这种改变是受内源性神经氨酸苷酶对病毒的反应所调控的。因此，精神障碍可能与奥司他韦抑制宿主内源性神经氨酸酶有关[20]。另一篇综述显示，奥司他韦对人类单胺氧化酶（human monoamine oxidase-A，MAO-A）的抑制与异常行为有关[21]。此外，调查研究发现，奥司他韦与金刚烷胺、局部麻醉药神经精神不良反应高度相似，这可能归因于它们共同的药理作用[22]。