双原发性肺腺癌合并隐匿性肝细胞癌伴肾上腺转移1例

夏中颖，王秀红，刘 猛，杨二鹏，程志强★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科；3.病理科，北京 100029）

患者男性，75 岁。 既往有乙肝、肝硬化、全脾切除术病史，有长期吸烟史。 2018年5月24日因咳嗽、咳痰就诊于外院，查胸部增强CT 示：左肺门上极占位，范围约1.8cm×2.0cm，考虑肺癌可能，伴双肺多发转移，纵膈及双肺门多发淋巴结转移； 腹部超声示： 左侧肾上腺占位， 范围约4.3cm×4.9cm×5.0cm，伴肾静脉及肾上腺静脉瘤栓。2018年6年13日于我院行PET-CT 示：（1） 左侧肾上腺高代谢肿块，考虑恶性病变，伴肾上腺静脉和左肾静脉内瘤栓可能。（2）左肺上叶尖后段支气管狭窄，局部高代谢肿块，考虑恶性病变。（3）左侧锁骨上区和胸部多发淋巴结转移；双肺广泛转移；多发骨转移；左侧胸膜和心包膜多发转移，左侧胸腔和心包恶性积液可能。 为明确诊断2018年7月3日外院行肾上腺穿刺，病理示：（左肾上腺）穿刺标本“为腺团及腺管状增生的腺体， 细胞轻-中度非典型性， 间质富于血窦， 为腺上皮性肿瘤性病变”。 因无法对肿瘤定性， 遂于2018年7月24日行支气管镜检查， 取病理示：“（左肺上叶活检）纤维组织中见少许核大、异型细胞浸润，考虑为癌”，未行免疫组化进一步明确诊断。 当时诊断为“肺癌并肾上腺转移”， 于2018年8月6日行” 培美曲塞800mg d1+卡铂300mg d2+恩度10mg d1~d14“治疗。 化疗后患者出现Ⅳ°骨髓抑制，予输血小板等治疗后好转；2018年8月29日调整为：培美曲塞600mg d1，卡铂300mg d2。 第2 次化疗后出现皮肤瘙痒、口腔溃疡、乏力、纳差等，由于化疗的副作用难以忍受而拒绝继续化疗。

2018年9月21日因病情进展就诊于我院。 查体：神清、精神差、慢性病容、语声低怯、恶液质、生活质量评分：3分、咳嗽、咳痰，胸闷、喘憋，乏力，纳差。 实验室检查：血清AFP 8.83ng/ml、血清CEA194.7ng/ml，血常规、肝肾功能指标均在正常范围内。 患者入院后因胸腔积液，予胸水引流并予胸腔内贝伐珠单抗200mg 灌注治疗（灌注2 次后胸腔积液消失）。

为明确诊断于我院行肾上腺穿刺物病理会诊：（左肾上腺穿刺活检）形态学结合免疫组化，符合高分化肝细胞肝癌转移（图1，2 见封底）。因肾上腺穿刺活检示高分化肝细胞性肝癌转移， 于2018年10月11日行腹部MRI 检查，但未示肝脏病灶，故诊断为“隐匿性肝癌”。予服用2个月索拉菲尼治疗后，患者生活质量改善，生活质量评分：2分。但复查胸部CT 示肺部结节仍继续发展。故行CT 引导下肺部结节穿刺活检术，病理示：（肺）符合肺腺癌（图3~5见封底）。 免疫组化：EGFR 基因检测到19 外显子缺失突变，其余位点未检测到突变，未检测到ALK、ROS1、RET 基因融合、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、HER-2 基因突变；诊断明确后予盐酸埃克替尼125mg，tid， 配合索拉菲尼靶向治疗。 随访1个月，症状缓解，生活质量明显提高。

讨论 多发性原发性恶性肿瘤 （multiple primary malignant tumors，MPMTS）是指同一器官（组织）或不同器官（组织） 在同一个体中同时或连续出现2个或多个原发性恶性肿瘤。MPMTS 按其同时或异时性分为2 类。同时多原发性癌症是指在6个月内检测到的2 种或2 种以上不同来源的原发性恶性肿瘤[1~3]。 据报道，多原发恶性肿瘤发病率为1.09%[4]。 同时双原发性恶性肿瘤作为同时多原发性恶性肿瘤中的1 种，近年来，相关病例报道越来越多。关于隐匿性肝癌，国内外报道均罕见。

肝细胞癌（HCC）是全球第3 大最常见的癌症相关死亡原因，转移在肝癌患者中很常见，肝外转移的常见部位主要包括肺、淋巴结、骨骼和肾上腺。有研究通过尸检总结出在原发性肝细胞癌中， 肾上腺转移的发生率为4.6%~12.5%，是仅次于肺部的第二常见转移部位[5]。 但隐匿性肝癌并肾上腺转移是罕见的，目前尚未见明确报道。

本病例肾上腺转移是隐匿性肝癌的第一临床表现，于外院发现肾上腺占位后，CT 及PET-CT 检查未显示肝脏病灶。 肾上腺穿刺及肺支气管镜病理显示恶性肿瘤，但未进一步免疫组化检查。 此时极易诊断为肺癌肾上腺转移。为明确诊断于我院行肾上腺穿刺病理会诊，镜下形态表现为癌细胞呈实性巢状生长，胞浆较丰富，核仁明显，癌巢周围可见血窦样薄壁血管，免疫组织化学染色显示肝细胞癌标记物Hepatocyte、 GPC-3 阳性表达， 而肺腺癌标记物TTF1 阴性表达以及肾上腺肿瘤标记物CgA 、 Melan A、αinhibin 阴性表达、Syn 仅弱阳性表达， 因此会诊结果提示肝细胞性肝癌，考虑为隐匿性肝癌并肾上腺转移，予索拉菲尼靶向治疗。 而肺部病灶起初我们认为可能为肝癌转移，但也不除外肺部原发肿瘤。 为进一步明确诊断，行CT引导下肺部结节穿刺活检， 镜下癌细胞排列呈腺管状结构，在纤维性间质内浸润性生长，与肾上腺的肿瘤形态不同，且免疫组织化学染色显示肺腺癌标记物TTF1、NapsinA 阳性表达，符合原发性肺腺癌，分子病理检测EGFR19外显子缺失突变， 予埃克替尼治疗。 表皮生长因子受体（EGFR）是一种已知的调节增殖和血管生成的受体。 盐酸埃克替尼是治疗晚期肺癌EGFR 基因突变的靶向药之一，临床上常被作为一线使用[6]。 目前对双原发性恶性肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明， 但本例患者有长期吸烟史，与肺腺癌EGFR19 缺失突变有关。 既往有肝炎肝硬化病史，与肝癌有关。

本例患者为隐匿性肝癌并肾上腺转移合并肺腺癌，由于其同时性及隐匿性，为临床诊断带来难度，临床往往是对1 处病灶活检确定病理后，认为其它部位的肿瘤也可能是同一病理类型，常造成误诊及漏诊，本例患者经不同部位活检明确诊断后，采用了精准的靶向治疗，使患者明显受益。