生长抑素类似物对复发性Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤的疗效

王 鑫，陈莹莹，谭煌英

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

图1 确诊时胃镜表现：胃底胃体多发病灶，最大直径1.5cm。

图2 内镜治疗后，胃底胃体多发病灶，最大直径0.6cm。

图3 长效奥曲肽治疗1年后，未见息肉样隆起。

胃神经内分泌肿瘤 （gastric neuroendocrine neoplasm，gNEN） 是一组起源于胃的内分泌细胞的罕见恶性肿瘤，可分为4 型，分别为分化良好的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型和分化差的Ⅳ型；其中Ⅰ型g-NENs最为常见，与A 型慢性萎缩性胃炎相关[1]。 生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）具有抑制胃泌素分泌和抗肿瘤增殖作用， 在Ⅰ型g-NENs 治疗中具有一定地位[2]，但为避免过度治疗，目前不推荐常规应用SSA 预防复发，且尚无明确的治疗周期推荐。中日友好医院2012年1月~2018年11月共收治155 例Ⅰ型gNEN 患者，其中14 例患者接受SSA 治疗，现对其中资料完整的7 例复发性Ⅰ型gNEN 患者进行回顾性分析， 评估间断性SSA 治疗的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集中日友好医院2012年1月~2018年11月收治155 例Ⅰ型gNEN 患者临床及病理资料（59%女性， 中位年龄为51 岁）；7 例资料完整的反复复发的患者长期间断接受SSA 治疗，其中男1 例、女6 例，中位确诊年龄51 岁。

1.2 诊断标准及方法

分型主要依据胃镜病理结果（根据2010年版WHO 消化系统肿瘤病理学分类标准）， 结合患者临床特征及检验检查结果：血清胃泌素升高、胃酸缺乏及内镜下呈现萎缩性胃炎表现； 所有患者的病灶仅侵及黏膜层或黏膜下层， 无淋巴结及远处转移。

1.3 治疗周期

长效奥曲肽用法用量：20~30mg 肌肉注射（1次/28d），连续治疗8~12个月，间歇6~12个月。

1.4 评估复发方法

患者每6~12个月复查胃镜， 分别在胃窦、胃底、胃体及病灶处取活检做病理，并监测血清胃泌素、CgA 水平，评估肿瘤复发情况（复发标准为：若内镜下切除干净的患者，内镜随访发现病灶，且病理证实为神经内分泌肿瘤；若内镜下未切除干净，随访发现肿瘤大小或数目的增大， 且病理证实为神经内分泌肿瘤）；同时，定期复查腹部超声，关注血糖及肝肾功能， 评估患者治疗后有无副反应发生。

2 结果

2.1 临床特点及病理特征

7 例Ⅰ型gNEN 患者，1 例男性， 确诊时的中位年龄为51 岁。本组7 例患者中3 例合并有自身免疫性甲状腺炎，其中1 例合并SAPHO 综合征。确诊时胃镜下病灶部位、大小、数目、血清胃泌素、CgA 水平以及随访时间如表1 所示。 病灶部位均在胃底、胃体，大部分为多发的、小的病灶，具有萎缩性胃炎的背景，血清胃泌素均升高。幽门螺旋杆菌（HP）感染为阴性。

表1 7 例患者临床资料

2.2 疗效

中位随访时间为36个月，其中1 例在接受连续11个月的长效奥曲肽治疗后因个人原因终止治疗，并于1年后复发（后接受中药治疗）；1 例肿瘤增大，后行外科手术治疗。截止末次胃镜随访时间（2019年9月），6 例患者病灶消失（图1~3，见封三）。 截止末次随访时间，7 例规律监测血清胃泌素水平的患者中6 例降至正常，5 例患者血清CgA 水平降至正常， 余2 例患者未检测CgA 数值。

2.3 安全性

第2 例患者在最初治疗的2个周期后出现一过性血糖升高，停药后正常，隔4个月后再次应用长效奥曲肽，未出现不良反应。7 例患者定期复查腹部超声、肝肾功能等，未出现胆结石，胃肠功能紊乱，肝肾功异常等不良反应。

3 讨论

3.1 发病率及临床特点

gNEN 是一组罕见肿瘤，其发病率逐年上升。美国SEER 数据库显示其发病率从1975年的0.31/10 万上升到2014年的4.85/10 万[3]。 目前国内并没有神经内分泌肿瘤发病率的数据。 国内一项收集了全国7 大地区2001~2010年23 家医院的2010 例胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者的研究，其中543 例原发于胃[4]。

Ⅰ型gNEN 临床表现无特异性， 多数患者可出现上腹饱胀、嗳气等不适，部分患者因贫血，头晕、乏力就诊，该肿瘤与自身免疫性胃炎相关，临床上也可合并其他自身免疫性疾病[5]。

3.2 治疗

目前Ⅰ型gNEN 首选内镜下切除加随访[6]，对于少数大病灶，侵及肌层，淋巴结转移等患者，需要手术切除。 患者复发率较高：一项包含33 例Ⅰ型gNEN 患者接受内镜下治疗， 约有60%在内镜切除后复发，中位无复发时间为24个月[7]。对于多发的、侵袭性的或反复复发的患者，其它治疗选择是必要的。胃窦切除可降低胃泌素水平，但其为有创治疗，且术后容易复发，不作为常规推荐；虽然SSA 可有效降低病灶的数目和大小， 但由于Ⅰ型gNEN 较低的恶性程度、 停止治疗后的复发风险以及没有推荐的确切的SSA 治疗周期，限制其在该类肿瘤领域中的应用。 Ⅰ型gNEN 是否需要应用SSA 类药物治疗仍争议。

3.3 生长抑素类似物疗效

SSA 可用于Ⅰ型gNENs， 其作用机制：（1）可通过抑制ECL 细胞增生[8]，起到抗肿瘤作用；（2）直接抑制肿瘤生长。 近年来有小样本研究SSA 类药物用于Ⅰ型gNEN 的疗效：Thomas 等[9]报道，111 例Ⅰ型gNEN 患者， 中位随访周期为76个月，其中有32 例接受SSA 类药物治疗，疾病控制率为80%；在治疗期间，血清胃泌素、CgA 水平、肿瘤数目、大小均有所减小。 Massironi 等[10]报道了2000~2013年共25 例Ⅰ型gNEN 患者接受规律的内镜随访，12 例复发并接受SSA 类药物治疗后，中位血清胃泌素和CgA 由802pg/ml、33U/L 降至299pg/ml 和15.6U/L， 且内镜下复查胃内肿瘤全部消失，在停止SSA 类药物治疗后，复发的患者继续接受SSA 治疗仍有效， 该研究得出结论：对于复发性的Ⅰ型gNEN，可间断应用SSA 治疗。

本文7 例患者中5 例在内镜下治疗后6~12个月复查，提示复发，再次接受内镜下治疗；2 例因病灶较大、多发（最大直径1.5cm），患者焦虑状态，要求接受长效奥曲肽治疗。在长期间断接受长效奥曲肽治疗的过程中，1 例患者因个人原因停止接受SSA 药物治疗，并于停药后的1年复发；1例出现肿瘤增大，病情进展，最终建议外科切除；其余患者均未复发。

SSA 常见副作用有胆结石、血糖升高、胃肠功能紊乱等，7 例患者有1 例在应用长效奥曲肽2个周期后出现血糖升高， 后继续接受SSA 治疗，未出现血糖异常。7 例患者均未出现胆结石、胃肠功能紊乱等，表明SSA 药物具有良好的耐受性和安全性。

对于复发性Ⅰ型gNEN 患者， 内镜下治疗加随访仍然是临床主要的治疗选择。 目前国外研究报道SSA 类药物在Ⅰ型gNEN 患者中的疗效及安全性，国内尚无相关文献报道。 本研究提示，长期间断使用SSA 是一种安全有效的治疗方式。 针对反复复发、多灶的患者，结合本人意愿，可以考虑应用SSA类药物， 用药时长建议连续12个月、间歇6~12个月的治疗方案。本研究纳入的7 例患者中1 例出现肿瘤增大、病情进展，是否提示对于较大病灶的患者不适用SSA 治疗。 本文患者数量较少， 其中2 例未监测血清CgA 及胃泌素水平；需要更大规模的研究探索SSA 类药物在复发性Ⅰ型gNEN 的患者选择、最佳用药时长及间隔时间，从而提高疗效且降低治疗成本。