类风湿关节炎治疗中相关乙肝病毒再激活死亡1例

何林蓉，葛勇鹏，李嗣钊，王国春，卢 昕

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

患者女性，71 岁，因“多关节肿痛10年，发现肝功异常1个月”入院。 10年前出现多关节肿痛，先后累及双侧膝、踝、腕、近端指间关节及掌指关节，未系统诊治。半年前于外院诊断为类风湿关节炎，予来氟米特20mg qd、风湿去痛胶囊1.5g tid 口服，关节肿痛稍缓解。 2个月前再次就诊于外院，查血常规、肝肾功、凝血未见异常，乙肝五项：HBsAg 227U/ml、HBsAb（-）、HBeAb（+）、HBeAg（-）、HBcAb（+ ），HBV DNA 3.47 ×103U/ml，ESR 44mm/h，CRP 0.528mg/dl（＜0.8），RF 75.8U/ml，AKA、APF、抗CCP 抗体均阴性， 腕关节X 片示关节间隙狭窄。 继续予来氟米特20mg qd 口服，并加用中草药治疗，1 周后关节肿痛缓解出院。 1个月前复查肝功示：ALT 206.2U/L、AST 109.3U/L，停来氟米特，予硫酸羟氯喹200mg bid 口服，加用双环醇及水飞蓟宾葡甲胺片保肝。 1 周前复查肝功：ALT 267.7U/L、AST 1061.7U/L，无发热、关节肿痛等不适，为进一步诊治收入院。 既往史：2年前发现乙肝“小三阳”，未诊治，否认脂肪肝，否认其他特殊用药史。 查体：巩膜及皮肤轻度黄染，肝脾无肿大，双腕关节活动受限。 入院后查肝功：ALT 491U/L、AST 1213U/L、GGT 234U/L、ALP 93U/L、Tbil 109.72μmol/L、Dbil 66.15μmol/L、ALB 41g/L， 凝 血：PT 14.6s、PTA 79%，血氨正常，HBsAg＞250U/ml，HBV DNA＞1×108U/ml， 甲肝、戊肝、CMV、EBV IgM 均阴性，自身免疫性肝病抗体谱阴性，CRP 1.13mg/dl，RF 22U/ml。 腹部增强CT示肝脾未见异常。 患者类风湿关节炎诊断明确，肝功能异常考虑乙肝病毒再激活所致，予恩替卡韦1mg qd 抗病毒，加用异甘草酸镁、复合辅酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸及门冬氨酸鸟氨酸保肝，同时输注血浆及白蛋白支持。 治疗1 周后复查肝功： ALT 2148U/L、AST 799U/L、Tbil 451μmol/L、Dbil 231μmol/L，PTA 28%，HBV DNA 9.06×106U/ml， 予血浆滤过吸附治疗，监测肝功能仍进行性恶化，患者出现谵妄、昏迷，最终死亡。

讨论 我国是乙肝病毒（HBV）感染的高流行区，慢性HBV 感染者在接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的过程中20%～50%可出现不同程度的HBV 再激活。HBV 再激活被定义为HBV DNA 升高≥2log10IU/ml， 或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/ml， 缺乏基线HBV DNA 者HBV DNA≥20000IU/ml[1]。 轻者可无症状，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。 基线高病毒载量、HBsAg 阳性是HBV 再激活的危险因素， 预防性抗病毒可降低其风险。 本例患者HBV DNA 较基线升高≥2log10IU/ml，HBV再激活诊断明确。 文献报道[2]HBV 再激活可发生在免疫抑制治疗的不同时段，从用药2 周到停药1年不等，而本例患者发生于免疫抑制治疗5个月后。

来氟米特是治疗类风湿关节炎的常用药，肝损伤是其主要的副作用。此患者转氨酶升高时门诊医师首先考虑药物性肝损害，但停药后肝功能仍持续恶化，进一步检查发现HBV 再激活。 随访36 例RA 合并慢性HBV 感染的患者， 传统缓解病情抗风湿药 （DMARD） 治疗中36%出现HBV 再激活，回归分析显示来氟米特是HBV 再激活的独立危险因素[3]。 河北医科大学附属医院的研究[4]观察了115例应用小剂量来氟米特的RA 患者， 慢性HBV 感染组17例中5 例（29.4%）出现HBV 再激活，包括1 例肝衰竭死亡。 体外实验[5]发现来氟米特可促进HBV DNA 的复制，可能是通过增加MAPK p38 的磷酸化来发挥作用。这些研究提示，来氟米特可能是HBV 再激活的危险因素，对于合并HBV 感染的风湿病患者，选择来氟米特治疗需密切监测。

本例患者基线治疗时符合非活动HBV 携带者， 根据中国[1]及意大利[6]指南应加用恩替卡韦或替诺福韦酯预防，根据美国胃肠学会指南[7]则不必预防，但需定期监测肝功和病毒载量。 HBV 再激活引起肝脏损伤时ALT 升高常滞后于病毒复制数天甚至数周，一旦发现病毒复制，应及时启动抢先治疗。 本例患者未预防性抗病毒，但复查发现肝功能异常时首先考虑药物性肝损害， 未及时检测HBV DNA，延误了治疗时机。 这个病例警示我们除了免疫抑制剂直接的肝毒性，还应警惕其诱导HBV 再激活的风险，注意HBV 感染的筛查及监测， 根据临床情况决定是否加用预防性抗病毒治疗。