他汀类药物非降脂作用治疗心肾综合征的机制探讨

张小琼，陈 明，廖江铨，杜金行★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合心内科，北京 100029）

心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）可由心脏疾病和/或肾脏疾病发展而来， 有荟萃分析显示心脏手术前（主要包括搭桥手术、瓣膜手术及冠脉介入治疗）接受他汀类药物治疗，术后并发急性肾损伤降低了13%[1]。辛伐他汀可以调节CRS 患者的补体水平， 通过免疫调节改善患者心肾功能[2]。研究表明，缬沙坦和贝那普利联合阿托伐他汀对CRS 大鼠心肾功能具有保护作用[3]， 能有效改善早期CRS 患者的心肺功能[4]。 目前针对CRS 的药物主要从血流动力学障碍、凝血级联、微血管生成、氧化应激、神经体液因素、炎性反应、免疫调节与凋亡、细胞纤维化及组织结构变化、血管通透性变化、线粒体功能障碍等可能的发病机制 考 虑治 疗 策 略[5，6]。

他汀类药物又称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂，不仅依赖于降脂作用治疗心肾疾病，其非降脂作用，即不依赖降脂作用的多效性作用，也对心肾疾病有益[1]，这些非降脂作用机制如改善血流动力学、抗氧化应激、影响神经体液系统、抗炎和免疫调节、影响细胞纤维化增殖、自噬、凋亡等[7，8]，与CRS 发病机制契合，提示他汀类药物用于治疗CRS 可能有益。 本文主要探讨他汀类药物非降脂作用在CRS 治疗中的机制。

1 血流动力学

CRS 血流动力学障碍表现为心排血量减少、肾血流量灌注不足， 缺血损伤血管内皮， 内皮型一氧化氮合成酶（endothelial NO synthase，eNOS）活性降低，内皮型一氧化氮（NO）合成减少，内皮功能紊乱进一步加重缺血损伤[5]并且影响凝血系统和血管系统。他汀类药物可以改善缺血损伤，调节凝血及纤溶系统，有益于扩张血管，增加血流量，降低血流阻力。 他汀类药物主要通过以下3个方面改善CRS 的血流动力学。

1.1 NO 与内皮功能

NO 扩张血管， 抑制血小板聚集、 血管平滑肌细胞（VSMC）增生及内皮-白细胞的相互作用，他汀类药物通过多种机制上调eNOS，增加NO：①Rho/ROCK：他汀类药物可抑制GTP 结合蛋白Ras 和Ras 样蛋白Rac、Rho 并Rho相关蛋白激酶 （ROCK） 的活性， 下调Rho 通路， 增加eNOSmRNA 的稳定性[9]。②PI3K/Akt：蛋白激酶Akt/PKB 激活eNOS，他汀类药物激活PI3K /Akt 使eNOS 活化，改善内皮功能[9，10]；抑制Rho/ROCK 也可激活PI3K/Akt/eNOS[9]，可能增加eNOS 活性起心血管保护作用。 ③caveolin 1：辛伐他汀可降低小窝蛋白1 的表达，促进eNOS 活性[11]。④美伐他汀、 洛伐他汀和辛伐他汀诱导内皮kruppel 样因子-2 mRNA 的表达，这可能是eNOS 表达所必需的[8]，而普伐他汀无此作用。 ⑤内皮祖细胞：内皮祖细胞（EPC）受损与内皮功能受损和NO 水平降低有关，低浓度阿托伐他汀可增加冠状动脉疾病患者的EPC，相反高浓度他汀有血管抑制作用，减少动脉粥样硬化斑块内的血管生成[8]。

1.2 血小板和凝血系统

他汀类药物通过以下途径影响血小板反应性及凝血系统：①ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血因子抑制剂，可治疗肾脏病及影响其进展[12]，与血小板表面CD62p（p-选择素）水平呈负相关，他汀类药物抑制p-选择素的表达[13]，可能增加ATⅢ治疗CRS 的积极作用。 ②TF：组织因子启动外源性凝血系统，辛伐他汀抑制TF 可影响凝血[14]。 ③PAI-1：他汀类药物可降低纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平[15]影响纤溶系统，抑制间质纤维化，治疗心肾疾病。

1.3 新生血管

新生血管重建血运可改善缺血损伤。他汀类药物通过以下途径促进新生血管生长。

①miR-221 和miR-222（miR-221/222）：EPCs 在维持血管完整性和替换凋亡或受损的内皮细胞方面具有关键作用，阿托伐他汀可下调miR-221/222 使EPCs 数量增加，抑制miR-221/222 抗血管生成的作用[16]，可能促进新生血管生 成。 ②PI3K/Akt：NO是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的下游作用因子，他汀类药物可增加NO 促进微血管的形成。 阿托伐他汀通过上调VEGF，也可激活PI3K/Akt/eNOS，促进血管生成[10]。

2 氧化应激与神经体液因素

2.1 氧化应激

研究表明[17]，匹伐他汀可能通过抗氧化应激降低AngⅡ的表达，阻断RAAS 系统和减少蛋白尿。 他汀类药物通过以下途径抗氧化应激： ①Rac1： 他汀类药物可以抑制Rac1 和下调AngⅡ1 型受体（AT1-R）的表达，减少Rac1介导的NADPH 氧化酶的激活[7]和AngⅡ诱导的ROS 的产生[7]。②EPC 端粒：细胞衰老与DNA 端粒短缩相关，他汀强化治疗减少冠心病患者氧化DNA 的损伤，防止EPC 端粒侵蚀[16]，可能对冠心病的发病起重要作用。 ③SIRT1：沉默信息调节因子1（SIRT1）下调会减弱冠状动脉血管内皮细胞抗氧化的作用。 阿托伐他汀上调SIRT1 的水平[17]，可能通过抗氧化应激对内皮功能产生有益影响；而瑞舒伐他汀无此作用。④PPAR-γ：他汀类药物可以激活PPAR 和增加PPAR-γ 共激活剂mRNA 的表达，减少ROS 的产生[8]。 ⑤ET-1：内皮素-1 （ET-1） 诱导LDL 氧化和血小板活化，促进动脉血管壁炎症和细胞增殖。亲脂性他汀显著降低循环中ET-1 的浓度[18]，而普伐他汀无此作用。 ⑥CAT：过氧化氢酶（CAT）具有抗氧化活性，阿托伐他汀可增强CAT 的活性及mRNA 的表达以抑制氧化应激和线粒体凋亡[19]。

除此之外， 他汀类药物还减少p22phox 和Nox1、NADPH 氧化酶亚基mRNA 的表达和细胞内质网的应激发挥抗氧化作用[7]。

2.2 神经体液因素

①BNP：SNS 与RAAS 激活使RAAS／ANP（BNP）系统失衡，泵衰竭恶化。 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低心梗患者BNP 的水平， 瑞舒伐他汀有益作用更显著[20]。 ②AT1-R：阿托伐他汀可降低VSMC 中AT1-RmRNA 和蛋白的表达[3]，减少AngⅡ介导的心肾损害。

3 炎性反应与免疫调节

3.1 炎症反应与细胞因子

他汀类药物通过以下途径抗炎和调节细胞因子：①NO： 他汀类药物增加NO 生物利用度可以增加心肌血流量， 降低CRP、IL-1、IL-6 和TNF-α 和细胞黏附分子的水平[8，16]。 ②PPAR：他汀类药物通过PPARα 和PPARγ 下调脂多糖（LPS）包括TNFα、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、核转录因子-κB （NF-κB）、激活蛋白（AP1）[7，8]的水平。 ③PI3K/Akt 和P2 受体： 阿托伐他汀可抑制oxLDL 诱导的Akt 和ERK 上调，减少TNF-α、IL-1β 和IL-6[21]。低浓度他汀激活嘌呤能信号通路（P2 受体）中的P2X7 受体，降低Akt 磷酸化水平，可能具有抗炎作用[7]。 ④TLR4：Toll 样受体（TLRs）中TLR4 激活后参与冠心病患者单核细胞中炎症细胞因子的下游释放，TLR4 在冠状动脉内浸润巨噬细胞中表达可能引起斑块不稳定和破裂。阿托伐他汀和辛伐他汀可减少TLR4 表达及其下游通路的激活[16]起抗炎作用，瑞舒伐他汀无此作用。 ⑤NGAL：中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）与炎症程度呈正相关[6]，他汀类药物降低NGAL 的水平[22]。⑥NLRP-3 炎性小体：阿托伐他汀抑制NLRP-3 炎性小体可下调IL-1β 和IL-18， 延缓冠状动脉粥样硬化进展[16]，瑞舒伐他汀无此作用。 ⑦IL-8：IL-8 促进炎症和参与动脉粥样硬化，阿托伐他汀下调IL-8 水平[8]。

3.2 免疫调节与T 细胞

他汀类药物除了减少单核细胞和T 细胞进入动脉血管壁，还抑制T 细胞的活化和增殖[7]，通过调节T 细胞分化和凋亡影响免疫系统。辛伐他汀可阻断急性冠脉综合征患者CD4+T 淋巴细胞诱导的内皮细胞凋亡[8]。 他汀类药物通过以下途径调节T 细胞及免疫系统：①MHC-Ⅱ：T 细胞活化和免疫反应的控制是由主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）和CD40/CD40L 介导的。 他汀类药物可以抑制MHC-Ⅱ的作用，还可以降低CD40 的表达和CD40 相关T细胞增殖[21]。 ②IL-17：辛伐他汀抑制IL-17 诱导的T 细胞的分化，促进FOXP3+Cd4+调节性T 细胞的产生[8]。 ③他汀类药物还通过kruppel 样因子-2 减少T 细胞增殖[8]。

4 细胞纤维化增殖、自噬、凋亡

4.1 Ras 和Ras 样蛋白ROCK、RhoA、Rac 途径

①Ras 和Rho：Ras 激活MAPK 促进细胞周期，Rho 破坏细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27（p27Kip1）导致细胞增殖，洛伐他汀抑制Ras 及Rho，上调p27Kip1[23]，诱导细胞周期阻滞。②ROCK：慢性心血管疾病和慢性肾脏病患者体内ROCK 活性增加[8]。 他汀类药物抑制ROCK[8]，抑制AngⅡ以抗心肌纤维化和肥厚及抗动脉粥样硬化[7]。 ③RhoA：RhoA 调控白细胞对内皮细胞的黏附迁移， 他汀类药物抑制Rho 通路可抑制动脉粥样硬化中白细胞和内皮细胞的相互作用[8]。 ④Rac：Rac 参与心肌信号传导与心肌重构。 阿托伐他汀降低Rac1 和RhoA 活性，下调心房利钠肽；辛伐他汀抑制Rac1-mTOR 通路[7]，增加冠状动脉肌细胞的自噬，防止其增殖和生长。

4.2 非Ras 和Ras 样蛋白途径

①PI3K/Akt： 他汀类药物激活PI3K/Akt/eNOS 可显著提高细胞存活率，调节内皮的迁移和增殖能力[10]。②HO：血红素氧合酶HO 降解血红素产生抗氧化物质。 辛伐他汀上调HO-1/eNOS，恢复[NO/ONOO]平衡和降低脂质过氧化，抑制内皮功能障碍引起[NO]/[ONOO-]失衡所致的动脉粥样硬化[7]。 ③NGAL：NGAL 参与心肌细胞凋亡[6]，在动脉粥样硬化病变中表达，他汀类药物降低循环NGAL 和基质金属蛋白酶9（MMP-9）/NGAL 水平以稳定斑块[22]。 ④MMP：MMP 调控细胞外基质的降解， 与肾脏纤维化和心肌梗死后心室重构有关。他汀类药物下调MMP-2 和MMP-9[7]，提高动脉硬化斑块的稳定性。 ⑤PPAR：PPAR-γ 拮抗剂可逆转他汀类药物抗心肌纤维化的作用[8]，提示他汀类药物可能通过激活PPARγ 稳定动脉粥样硬化斑块[7]，抗心肌纤维化。 ⑥caspase-3 和Bcl-2：caspase-3 是参与缺血再灌注损伤炎症和凋亡的关键分子，阿托伐他汀可以降低caspase-3 活性[19]而抗凋亡。Bcl-2 蛋白是2 种凋亡信号通路的主要介质。阿托伐他汀可上调Bcl-2 抗凋亡蛋白，抑制caspase-3 裂解[24]。 ⑦TSP-1：血小板反应蛋白-1（TSP-1）促进细胞黏附、VSMC 增殖和迁徙， 抑制血管生成， 普伐他汀抑制TSP-1 诱导的VSMC 趋化[25]。⑧HSP：他汀类药物抑制T 细胞活化，调节HSP60、HSP90 和HSP27，抗动脉粥样硬化，促进T 调节细胞的诱导[21]。

5 他汀类药物作用的争议

现有的研究结论提示，他汀类药物通过改善血流动力学、抗氧化应激、影响神经体液系统、抗炎和免疫调节、影响细胞纤维化增殖、自噬、凋亡等非降脂作用有益于心肾疾病，应用于心脏手术前可减少术后并发急性肾损伤[1]，此外， 口服他汀类药物能改善早期CRS 患者的心肺功能及通过免疫调节改善CRS 患者的心肾功能[2，4]，为CRS 的药物治疗提供了更多的选择。 但是，也存在部分研究结论相互矛盾：①PI3K/Akt：他汀类药物可激活PI3K/Akt[10]，通过抑制Rho/ROCK 也可以激活PI3K/Akt/eNOS[9]；但也有研究表明他汀类药物抑制Akt 通路，在树突细胞中他汀类药物抑制oxLDL 诱导的Akt 上调[21]，在缺血刺激下他汀类药物上调内皮细胞中Akt 的表达[10]，提示他汀类药物的不同作用受细胞的状态影响，不同的结论可能由于不同的实验条件和细胞特异性导致的。 ②PPAR 和MAPKs：他汀类药物可能激活PPAR-γ[7，8]， 但高强度他汀增加患糖尿病的风险，与PPAR-γ 激动剂噻唑烷二酮的降糖作用不一致[8]，提示他汀类药物与其他途径（如葡萄糖代谢）的相互作用是复杂的。 另外有研究表明他汀类药物可以抑制JNK 和p38MAPK 磷酸化， 与匹伐他汀通过激活ERK1/2 及p38MAPK 抗动脉粥样硬化的结论相矛盾[26]，提示他汀类药物不是通过单一的途径作用于PPAR-γ 和MAPKs。 ③血管生成：他汀类药物诱导新生血管形成，但系统评价提示他汀类药物治疗后血浆VEGF 浓度显著降低，可能抑制血管生成[27]，提示他汀类药物对血管生成的作用是复杂的。④MMP：他汀类药物可以下调MMP-2 和MMP-9[7]，但也有研究提示MMP-2 对于AngⅡ诱导的肥厚性心肌病可能具有保护作用， 洛伐他汀处理MMP-2 缺乏的小鼠时需要更大的剂量来阻止心肌肥厚的进展[28]。 这些结论提示体外细胞实验不能等同于体内实验的结果，需要进一步研究他汀类药物调节MMP 及细胞外基质的作用机制。

另外，不同的他汀类药物研究结果也有差异，前文论述中显示阴性结果的普伐他汀及瑞舒伐他汀[8，16，18]均属亲水性他汀，显示阳性结果的亲脂性他汀可能通过不同的分子结构和代谢途径影响机体；有研究提示瑞舒伐他汀较阿托伐他汀有更好的心脏保护作用，可能与辅酶Q10/LDL-C升高相关[20]。