研究者如何规范化地获取知情同意

李卫 乔松 谢小萍 何晓波

知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床研究的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明[1]，包括知情同意的内容和知情同意的过程。知情同意具有丰富的伦理内涵[2]，充分体现了对受试者个人权利和人格的尊重。早在1946年，《纽伦堡法典》就将“受试者的自愿同意绝对必要”作为临床研究的首要原则，随后，其内涵在《贝尔蒙报告》和《赫尔辛基宣言》等法规中不断地得以丰富和延伸。我国多项法规也将知情同意列为涉及人的生物医学研究必须遵循的一个重要原则，并将伦理审查和知情同意作为保护受试者的重要手段[3-6]。但是，相关研究均表明我国临床研究的知情同意存在告知不充分、过程不规范等问题[7]，签署无效知情同意的情况仍普遍存在。其中一个很重要的原因是，研究者不知如何书写规范的知情同意书和如何规范地获取受试者的知情同意[8]。近年来，虽然很多学者对知情同意进行探讨，但是，大多从伦理审查的角度，鲜有从研究者的角度对知情同意和知情同意过程进行全面探讨。本文本着下位法服从上位法、老法规服从新法规以及就高标准不就低标准的原则，依据我国伦理相关法规和国际指南，站在研究者的角度，从操作层面对知情同意书和知情同意的过程进行全面的阐述，以期为广大研究者书写规范的知情同意书、规范地获取知情同意提供参照。

1 知情同意书

知情同意是研究者与受试者进行信息交流的载体，其优劣将直接影响受试者对临床研究内容的理解进而影响其是否参加临床研究的抉择。知情同意书的核心是语言和内容。

1.1 知情同意书的语言

1.1.1 通俗易懂 知情同意是在研究者完全告知、受试者充分理解的前提下自愿作出的有效选择[1]，因此，“充分理解”是知情同意中最关键的环节，关乎着知情同意签署的有效性。因此，知情同意书的语言应通俗易懂，适合该受试者群体理解的水平[1，3-6]。具体做法如下（包括但不限于）：（1）知情同意书的语言应采用潜在受试者日常生活常用的语言体系。如国际多中心的临床研究在国内开展，应为受试者提供中文版本的知情同意书而不是英文原版，对于少数民族，还应尽可能提供当地语言体系版本的知情同意书。知情同意在翻译的过程中，应充分考虑当地的文化，尽可能邀请当地人士参与，避免翻译的拗口与生硬。（2）第1次出现的医学名词术语，一定要有中文全称，不能只有英文缩写。（3）医学名词术语和科学概念应尽可能避免专业术语，以形象的比喻或借助视听材料、宣传小册子帮助受试者理解，如“您将随机被分为对照组或安慰剂组”可写成“为确保研究结果的科学性，有的受试者服用试验药物，有的受试者服用安慰剂”[9]。安慰剂是外形与试验药物相同，但不含有效成分的药物。至于谁吃试验药物或谁吃“安慰剂”，则像丢硬币出现正面或反面一样由概率决定。

1.1.2 无诱导与胁迫 尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究[3]。具体做法如下（包括但不限于）：（1）不采取过度的、未经授权的，不适当或不合适的奖赏或表示的手段，如“宣称或暗示试验药物安全、有效或可治愈疾病”，“效果优于或等于目前上市药物或治疗”等；（2）不对受试者进行蓄意的恐吓，如“签署这份知情同意书意味着您承诺全程参加这项研究，如果您拒绝参加或中途退出，将自行承担相应的后果”。

1.2 知情同意的内容 药物临床试验和医疗器械临床试验属于涉及人的生物医学研究范畴，因此，知情同意书的内容除满足《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010）或《医疗器械临床试验质量管理规范》（2016）的要求外，还应符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016）的相关规定。中医药临床研究还应同时满足《中医药临床研究伦理审查管理规范》（2010）的相关规定。以上4大法规对知情同意内容的要求共36条，除去重复的20条，以下13条为涉及人的生物医学研究应包含的内容：（1）首先说明是临床研究，而非临床诊疗，其安全性与有效性不确定[6]；（2）研究的目的、基本研究内容、流程、方法及研究时限[1，3-4，6]；（3）研究者的基本信息及研究机构的资质[3-4]；（4）个人受益、社会受益以及参加临床研究的风险与不适[1，3-4，6]，当研究对受试者没有直接受益，应告知受试者[1，6]；（5）对受试者的保护措施[3]；（6）研究数据和受试者个人资料的保密范围和措施，说明申办方、研究主管部门、伦理委员会可以按规定查阅受试者的研究记录[1，3-4，6]；（7）说明参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验的任何阶段随时退出试验，其医疗待遇与权益不会受到影响的权利[1，3-4，6]；（8）参加研究是否获得报酬和承担费用的情况[1，6]；（9）如发生与研究相关的损害时，受试者可以获得免费治疗和相应的补偿[1，3-4，6]；（10）受试者获得新信息和再次获得知情同意的权利[3-4]；（11）受试者在参与研究前、研究后和研究过程中的注意事项[3]；（12）研究者联系人和联系方式、伦理审查委员会联系人和方式[1，6]；其中研究者的联系方式要留手机号码，保障受试者24h能与之取得联系；（13）告知受试者可能的替代治疗及其主要的受益和风险[1，4，6]。

其中，有几个细节需要研究者特别注意：（1）个人受益指的是有益于受试者疾病的预防、诊断或治疗，而免费治疗、免费检查和补偿等经济收益不属于个人受益。（2）按照免费与补偿原则，对受试者参加研究不得收取任何费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当的补偿[3]。对于药物/医疗器械临床试验而言，药物、医疗器械以及相关检查、检测的费用均由申办方承担；科研项目应至少做到不额外增加受试者的医疗费用，若科研经费有限，受试者所患疾病本身临床诊疗所需的费用可由受试者个人承担。（3）营养补偿和交通补偿金额太高具有诱导性，一般按抽血次数补偿，150元/次；交通补偿可以实报实销，也可以50～200元/次。（4）交通补偿应按次发放，不能最后一次总结算，否则会影响受试者随时退出研究的自主性。（5）申办方或研究者应无理由承担与试验相关的损害或死亡的所有治疗费用并给予受试者相应的经济补偿[5]。注意，法规中规定的是“与试验相关”而不是“与试验药物或器械直接相关”，如果在检查、随访的过程中发生跌倒等损伤，也属于“与试验相关”范畴。（6）知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权益以及免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容[4]。

2 知情同意的过程

知情同意的过程主要包含信息的告知、信息的理解、同意的能力和自由的同意4个要素[10]，在操作层面具体体现为3个W和1个H，分别是Who（知情同意告知的主体与客体）、When（获取知情同意的时间）、Where（获取知情同意的地点）和How（获取知情同意的方式）。

2.1 知情同意告知的主体与客体

2.1.1 知情同意告知的主体 知情同意应由研究团队中具有资格且经过培训的研究者进行[3，11]。知情同意告知的主体应同时满足如下条件：（1）研究团队成员；（2）获得主要研究者的授权；（3）其专业与该临床研究的主要内容相符且熟悉临床研究方案，能准确回答潜在受试者提出的问题；（4）经过临床试验质量管理规范培训、知情同意专项培训或具有知情同意的经验。

需要特别注意的是，如果潜在受试者与研究者之间存在依赖关系（如师生之间，严重疾病患者和主治医生之间），原则上应由具备资格且独立于这种医患关系之外的研究者获取知情同意，避免依赖关系影响知情同意的自愿性[11]。不过，由于主治医生最了解患者的状况，由他们为患者提供信息在实践中更为可取。此时，研究者必须采取一些措施尽量减少依赖关系的影响[11]：（1）坦诚告知受试者他们的双重身份，既作为主治医生，又作为研究人员；（2）再三强调受试者参加研究的自愿性质，有拒绝参加或随时退出的权利，且不影响他们应享有的治疗或其它权益；（3）必要的情况下，邀请1位中立的第三方在场。

2.1.2 知情同意告知的客体 临床研究的知情同意书不适用于保护性医疗，知情同意的客体应为受试者本人，不能出于保护的目的、刻意隐瞒病情，与其家属签署知情同意。除非无行为能力、限制行为能力或受试者不能给予充分知情同意时，经过伦理委员会同意，应与其监护人或法定代理人签署知情同意，而且如有可能还应同时获得受试者本人的同意[3]。

未成年人的知情同意可以根据儿童的理解能力及民事行为能力进行划分。8周岁以前，一般与其监护人签署知情同意书，但是，对于认知能力和理解能力较好的低龄受试儿童，仍建议获得本人书面或口头的知情同意书[12]。8周岁以上，研究者应同时获得监护人和未成年人本人的知情同意[12]，未成年人版本的知情同意书可采取问答或插图等形式助其更好地理解知情同意的内容。16周岁以上的未成年人，以自己的劳动收入为主要生活来源的，应视为完全民事行为能力人[8]，获其本人知情同意即可。在临床研究过程中，当未成年人达到能够表达同意与否的法定年龄，应取得未成年人受试者是否继续参加研究的充分知情同意[12]。

当受试者或者其监护人均无阅读能力时，在知情过程中应当有一名见证人在场，见证人应在知情同意书上签名并注明日期，其日期应与研究者签署的日期为同一天[4，11]。见证人是独立于临床试验、且受试者信任的个人，不受与试验有关人员的不公正影响[11]，可以是受试者亲属或同病房的病友。但是，不能邀请伦理委员会的相关人员作为见证人，因为伦理委员会对知情同意的过程负有监管职责，不能既当运动员又当裁判员。

2.2 获取知情同意的时间 首先，应在临床研究一开始就获得受试者的知情同意，而不是在临床研究进展过程中。其次，应考虑时间的充分性，研究者有充分的时间向受试者告知知情同意书的内容，潜在受试者有充分的时间提问、理解与考虑。门诊就诊时，或病房查房时都不适合获取受试者的知情同意。再次，受试者应能自主选择，不应有任何心理压力和负担。因此，相关诊疗过程中不适合获取受试者的知情同意，如胃镜过程中、手术过程中等。

2.3 获取知情同意的地点 首先，获取知情同意的地点应比较私密，能很好地保护受试者的隐私，尤其对于患有家族遗传病、罕见病或可传染疾病的受试者。其次，获取知情同意的地点不应让受试者有任何的心理压力和负担。手术室门口就不适合获取受试者的知情同意，因为受试者会担心拒绝参与研究会影响手术的质量等。

2.4 获取知情同意的方式 首先，研究者应将知情同意书的内容逐条告知受试者或者无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人，并应反复询问受试者是否充分理解，提醒其如有不明白之处可随时提问；其次，准确回应潜在受试者提出的问题；再次，给予受试者充分的时间考虑，可允许受试者将知情同意书带回家与家人商量；最后，经过完全告知、充分理解，受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日期，研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。

2.5 再次获取知情同意 知情同意是一个“过程”，不是一个“事件”。当临床研究的内容、范围和影响受试者继续参加临床研究的信息发生变化，应重新获得受试者的知情同意[3]，如风险增加、潜在受益降低、研究期限延长、随访次数增多等。

3 知情同意的例外情况

3.1 紧急情况下无法获得知情同意的研究 当研究人群处于危及生命的紧急状况，需要在发病后很快进行干预或大部分患者无法给予知情同意且无时间找到法定代理人的情况下以及尚缺乏已被证实有效的治疗方法，而本研究有望挽救生命、恢复健康或减轻病痛，可在事后获得受试者本人或其监护人、法定代理人的同意[5]。但是，应在临床研究方案中说明，并获得伦理委员会的批准[5]。

3.2 研究结束后再获得受试者知情同意 在心理学研究中，如果受试者知道研究目的，可能会影响受试者对问题的回答，进而影响研究结果的准确性，因此，研究者可在不伤害受试者的前提下，于研究完成后再充分告知受试者并获得书面知情同意[3]。前提条件是，向伦理委员会提出申请并获得伦理委员会的批准。但是，如果受试者拒绝，应充分尊重受试者的个人意愿，本受试者所产生的临床研究材料应予以销毁，不纳入研究进行统计分析。

3.3 免除知情同意签字 如果知情同意是联系受试者真实身份和研究的唯一记录，签字的知情同意书会对受试者的隐私构成不正当的威胁，并且该研究的主要风险就来自于受试者身份或个人隐私的泄露，那么，可以获得受试者口头的知情同意，不必签署知情同意书[13]，如针对家庭暴力和艾滋病的调查研究。

3.4 免除知情同意 利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行的研究，同时满足如下条件可以免除知情同意：（1）研究具有较好的科学价值和社会价值[11]；（2）受试者承担的风险不大于最小风险；（3）无法找到受试者，指的是没有受试者的联系方式或受试者死亡无法与之取得联系，而获得知情同意工作量大或受试者不同意参加研究不能作为免除知情同意的理由[3，13]；（4）做好受试者隐私保护措施；（5）研究项目不涉及商业利益[3]。按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2014）的相关规定，利用以往临床诊疗中剩余标本进行的体外诊断试剂，可经伦理委员会审查和批准后免于知情同意[14]，但是，自从《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016）颁布之后，体外诊断试剂已不能免除知情同意。

生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于其它医学研究[3]。但是，随着科技的进展，如果受试者的风险有所增加，还应重新获得受试者的知情同意；或临床研究的范围超过了原本知情同意的范围，还应重新获得受试者的知情同意。

4 小结

知情同意是保护受试者的重要措施之一，但是，只有以符合规范的知情同意书为载体，在符合规范的程序下签署的知情同意才能真正保护受试者。规范化地获取受试者的知情同意，既是研究者的职责，也在一定程度上降低研究者的风险。无论是知情同意书的内容告知不充分、语言存在诱导或胁迫，亦或是知情同意的3个W 1个H中的任何一个环节不规范，均能影响获得知情同意的规范性和有效性。因此，研究者应将“完全告知、充分理解和自主选择”贯彻落实到知情同意书的内容、语言以及知情同意过程的3个W和1个H中。