恢复期血浆疗法的应用与其治疗新型冠状病毒肺炎的可行性

2020-01-09游灿灿王泠霏沈贤纪伟平

浙江医学 2020年6期

游灿灿王泠霏沈贤纪伟平

2019年12月，武汉市暴发由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的急性传染性疾病新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）。SARS-CoV-2 与 SARS冠状病毒有79.5%的序列识别冠相同，与蝙蝠样冠状病毒有96%的基因相同，具有高度的同源性[1]，并且都有人兽共患性。面对COVID-19，临床尚无特异、有效的治疗方法，目前借鉴了SARS的治疗方法，根据病情程度采用抗病毒药物（利巴韦林等）治疗、糖皮质激素治疗[2]、呼吸支持治疗等，但其有效性和不良反应值得进一步探究。临床急需其他有效的抗病毒治疗方法，尤其是对病情危重的患者。人体在抗病毒过程中，抗体发挥了至关重要的作用[3]。本文就近期关注的热点恢复期血浆疗法的应用与其治疗COVID-19的可行性作一综述。

1 康复者恢复期血浆疗法

人体对外来入侵物质的防御屏障主要有天然免疫系统、物理屏障、获得性免疫系统，获得性免疫包括体液免疫和细胞免疫。人体感染病毒后，机体本身可以通过自身免疫系统的免疫应答反应清除病毒，参与免疫应答反应的抗体、细胞因子、免疫细胞等就存在于人体血浆当中[4-5]。而部分患者情况恶化是因为免疫应答反应中炎症反应过激或病毒逃避或机体的免疫应答反应被阻断[5]。病毒感染康复者恢复期血浆疗法很可能是一种有价值的治疗方法[6]。康复者恢复期血浆治疗是一种古老而又创新的免疫治疗方式，从治愈患者血浆中提取出抗体或者将经过灭菌等处理的治愈患者恢复期血浆输入患者体内，可以迅速识别并清除病毒，这是一种被动免疫的方法[7]。有报道称，对10余例COVID-19危重患者实施了康复者恢复期血浆治疗12～24h后，主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，病毒载量、血氧饱和度等指标全面向好，临床体征和症状有明显好转[8]。其实，康复者恢复期血浆疗法的应用已经有很长的时间，在上世纪现代药物制剂产生之前，给病毒感染患者输入人源性的免疫球蛋白和康复者恢复期血浆是标准的治疗方法之一[9-10]。

2 恢复期血浆疗法在抗病毒感染中的应用

感染病毒的患者痊愈后，抗体仍会在体内存在一段时间。研究发现，SARS康复患者血浆里长时间存在中和抗体，在前3个月恢复期内血浆中中和抗体含量较高但下降速度也较快[11]，甚至3年后这些康复者血浆中仍能检测到中和抗体[4-5]。SARS-CoV-2的细胞结合受体是血管紧张素转换酶Ⅱ（ACE2）[5]，MERS冠状病毒的细胞结合受体是二肽基肽酶 4（亦称 CD26，DPP4）[12]，恢复期血浆内的中和抗体能与游离在细胞外的病毒S蛋白结合从而阻止病毒进一步感染[5]，这对控制病情十分有用。有报道称康复者的恢复期血浆对流感肺炎有较好效果，可明显改善患者的症状[13-14]。此外，恢复期血浆也曾被用来治疗由Junin病毒引起的出血热[15-16]，接受恢复期血浆治疗的Junin病毒感染患者的病死率低于使用“正常血浆”治疗的患者[17]。恢复期血浆治疗也能明显降低SARS和甲型流感危重患者的病死率[18-19]。这些研究表明，恢复期血浆疗法对于COVID-19或许同样存在可行性。

3 恢复期血浆疗法在非病毒感染疾病中的应用

除了病毒感染，恢复期血浆疗法在其他疾病中也有应用。血栓性血小板减少性紫癜（也称Moschcowitz病，TTP）急性发作后幸存的患者复发和长期发病的风险很高，许多情况下都具有症状和临床表现，包括溶血性尿毒症和其他血栓性微血管病。发病原因是血小板反应蛋白基序13（ADAMTS13）的改变，其编码的去整合素-金属蛋白酶（ADAM）不能裂解血管性血友病因子（vWF）多聚体链，从而使vWF与血小板在血管内形成微血栓[20]。在恢复期血浆疗法出现之前，急性TPP几乎是致命的。恢复期血浆疗法出现后将TTP患者生存率从＜10%提高到80%～90%[20-23]。研究表明，输注血浆是溶血尿毒综合征（HUS）和非典型溶血尿毒综合征（aHUS）最有效的治疗方式，可以较快补充体内由遗传、感染等诱发的补体因子缺乏症，如补体H因子（CFH）、膜辅助蛋白（也称CD46，MCP）、B因子、补体3等，使参与机体抗微生物免疫调节和防御反应的补体系统完整地发挥作用，增强机体免疫力[23-25]。临床数据显示，新鲜冰冻血浆治疗急性有机磷中毒较其他治疗方法有明显的优势，能快速向机体输入富有活性的胆碱酯酶，解除有机磷毒剂对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，迅速分解堆积的乙酰胆碱，改善有机磷中毒症状[26-27]。此外，恢复期血浆疗法在烧伤残余创面恢复[28]、小儿肺炎[29]、联合抗过敏治疗流行性出血热后期[30]、辅助治疗顽固性肝硬化腹水[31-32]等疾病都有一定成效。血浆疗法在多种疾病上被成功应用，是因为血浆内含有多种机体活动所需的物质，比如多种补体、细胞因子、抗体、酶、激素等等，少量的这些物质即可对机体产生重大的影响。由此可见，将恢复期血浆疗法运用到COVID-19的治疗上，不仅可以直接补充免疫消耗的细胞因子、补体等物质，恢复期血浆里的中和抗体也能中和病毒缓解症状。从历史应用效果来看，恢复期血浆疗法对于治疗COVID-19应该是有效的。

4 康复者恢复期血浆在COVID-19中的应用

Arabi等[33]分析了恢复期血浆治疗的可行性，认为恢复期血浆具有治疗MERS冠状病毒感染的潜力，因SARS-CoV-2与MERS冠状病毒基因序列高度相似，故推测恢复期血浆在对抗SARS-CoV-2感染也有一定的效力。但因临床上恢复期血浆疗法安全性和有效性的证据较少，因此应用恢复期血浆疗法治疗COVID-19患者还具有一定的风险性。另外，研究指出恢复期血浆采集时合适的时机和足够的数量是保证其具有较高中和抗体滴度和疫情期间广泛用于救治患者的关键[34-35]，血浆中的中和抗体达到一定的滴度之后可能才会有明显的疗效[33]。相对于需要时间研制的疫苗、特异性抗病毒药物和单克隆抗体，使用来源于康复者恢复期血浆是最容易获得的，这是独有的优势。

因为临床治疗的需要，恢复期血浆治疗已经纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，在第七版中得到进一步细化、完善。当今恢复期血浆疗法主要用于病情进展较快、重型或危重型感染者的抢救，是挽救生命有效的治疗手段[36]。但是血浆疗法也并非是人人都适用的，高龄且有严重基础性疾病或血浆过敏患者并不适用，以及出现呼吸衰竭、多器官衰竭的患者运用血浆疗法恐适得其反。为了更好地利用好恢复期血浆救治COVID-19患者，恢复期血浆从采集、制备、贮存到临床应用都有严格的质量监控，以确保血浆捐献者和救治者的安全。利用血浆里的中和抗体中和病毒，在特异性治疗方法和相应疫苗研制出之前不失为一个治疗COVID-19的好方法，同时这为研制SARS-CoV-2疫苗和单克隆抗体提供了一个新方向，或可从恢复期血浆中提取抗体研制疫苗。

5 恢复期血浆的来源

用于治疗COVID-19患者的恢复期血浆是从已出院的COVID-19康复者身体中提取出来的。针对此次疫情特殊情况，年龄在18～60周岁，痊愈出院并解除隔离，身体状况良好的COVID-19康复者就可提出申请，到指定医疗机构进行血浆捐献。1位捐献者通常可以捐献400ml，捐献血浆与捐献全血不同，单采血浆捐献者恢复所需时间更短、更快，而且也不会给捐献者带来健康影响[37]。取得的血浆经过核酸检测、五五二二检测（5种消化系统病原体、5种血源性病原体、22种呼吸系统病原体）、病毒灭活、检测含有有效中和抗体后才可用于临床，在正确的时机输注合适的血浆才能挽救更多患者。