改良法内镜下黏膜切除术在直肠神经内分泌肿瘤治疗中的应用

陈 朔，杜时雨

（中日友好医院 消化科，北京 100029）

神经内分泌肿瘤 （neuroendocrine neoplasms，NENs），是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的异质性肿瘤。随着结肠镜检查的普及，直肠NENs 检出率不断升高[1]。直肠NENs 内镜下通常表现为广基的半球形或甜面圈样隆起，表面黏膜光滑。2016年欧洲NENs 学会（ENENS） 在结直肠NENs 指南的更新中提出对于G1 或G2级直肠NENs，若病变直径＜10mm 且未侵及固有肌层，可选择内镜下切除[2]。中国临床肿瘤学会（CSCO）于2016年发表的《中国胃肠胰NENs 专家共识》提出，对于直径＜2cm的直肠NENs 建议先超声内镜检查，明确肿瘤侵犯深度，再决定是否经肛门或内镜下行局部切除[3]。在内镜下切除直肠NENs 的术式中，常规内镜下息肉切除术或传统内镜下黏膜切除术 （conventional endoscopic mucosa resection，c-EMR）等方式难以达到病变的完整切除。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）虽然可以保证较高的病变完整切除率，但其操作难度大、手术时间长、并发症发生率高。而改良法EMR 既具有操作相对简单、手术时间短的优势，同时也能达到与ESD 相当的病变完整切除率，因而广泛应用于体积较小的直肠NENs 的内镜下切除[4]。目前常用的改良法EMR 包括透明帽辅助法内镜下黏膜切除术（EMR using a cap，EMR-C）、套扎法内镜下黏膜切除术（EMR with a ligation device，EMR-L）、环周预切开法内镜下黏膜切除术（EMR with circumferential incision，EMR-CI）、双通道内镜下黏膜切除术（ewo-channel EMR，TC-EMR）[5]。本文就改良法EMR 在直肠NENs 治疗中的应用作一综述。

1 透明帽辅助法内镜下黏膜切除术（EMR-C）

EMR-C 的一般操作步骤为黏膜下注射使病变抬举，将透明帽固定于内镜前端，将电切圈套器套于透明帽外壁，或将电切圈套器张开使其在透明帽头端内贴壁成环，然后将病变吸引至透明帽中，最后圈套后电切除病变。在应用EMR-C 治疗直肠NENs 方面，首先由Imada 等于1997年报道了应用内径16mm 的透明帽切除8 例直径＜10mm 的直肠NENs，病理证实所有患者均达到了组织学完全切除，且在平均13.3 个月的随访中无复发及转移的情况发生[6]。Nagai 等将EMR-C 与c-EMR 进行了回顾性的对照研究，结果表明EMR-C 在组织学完全切除率方面显著优于c-EMR（100% vs 37.5%，P＜0.05）[7]。基于上述研究中EMR-C 令人满意的组织学完全切除率，Jeon 等进一步将EMR-C 应用于初次c-EMR 切除直肠NENs 遗留残留病变的补救性治疗，也取得了理想的治疗效果[8]。而Zhao等将EMR-C 同时与ESD、c-EMR 两种术式进行了对照研究[9]。研究分析了30 例直径＜10mm 的直肠NENs 内镜下治疗的数据（EMR-C、ESD 及c-EMR 各10 例）。在标本切缘方面，c-EMR 组有2 例患者的标本切缘阳性，而EMR-C及ESD 组患者均未发现残留的病变。在手术时间方面，ESD 所需时间为c-EMR 及EMR-C 的3～4 倍。因此Zhao等认为，相较于c-EMR 及ESD，EMR-C 可能为切除直径＜10mm 的直肠NENs 的最佳方法，同时强调进行EMR-C 操作时应根据病变的大小选择相应规格的透明帽。Park 等纳入116 例直肠NENs 患者进行了多种术式的比较研究，同样得出与Jeon 等相似的结论[10]。

与上述研究中直肠NENs 大小的纳入标准不同，Wang等对比了EMR-C 和ESD 在治疗直径7～16mm 的直肠NENs 方面的有效性和安全性[11]，结果表明EMR-C 的组织学完全切除率显著低于ESD（70% vs 100%，P=0.023）。因此Wang 等认为相较于EMR-C，ESD 是切除直径7～16mm直肠NENs 的更理想的术式。然而笔者认为此项研究中直肠NENs 大小的纳入标准过于宽泛，限于透明帽的内径，较大的直肠NENs 不可避免的存在透明帽吸引不完全的情况，从而造成病变的组织学完全切除率下降。而Yang 等提出为了保证EMR-C 在组织学上完全切除直肠NENs，病变的最大直径加4mm 应不超过透明帽的内径。Yang 等以其所在的内镜中心为例，其现有的最大透明帽内径为13mm，因此应用EMR-C切除的直肠NENs 限于9mm 以下，而直径≥9mm 的直肠NENs 则应考虑ESD 等其他方式切除[12]。笔者更加赞同Yang 等的观点，在目前的指南和共识的框架下，各家内镜中心应根据自己实际的内镜技术和内镜设备情况进一步制定相应的诊疗规范。

最近Zhang 等报道了一种改进的EMR-C 术式治疗直肠NENs 病变——EMR-C 联合尼龙绳结扎法[13]。此法在常规EMR-C 操作完成后，再次吸引病变创面并用尼龙绳结扎，所结扎的组织随着逐渐缺血坏死而脱落，从而进一步避免病变切缘的肿瘤组织残留，同时进一步减少术中及术后出血的风险。

2 套扎法内镜下黏膜切除术（EMR-L）

EMR-L 的一般操作步骤为黏膜下注射将病变抬举，用套扎器吸引病变并释放皮圈套扎病变根部，最后用电切圈套器圈套病变根部切除病变。1999年Berkelhammer 等首先报道了应用EMR-L 治疗直肠NENs：4 例直径3～8mm的直肠NENs 患者接受EMR-L 治疗，术后切缘干净，术中及术后无并发症发生[14]。Ono 等将EMR-L 与c-EMR 或息肉切除法在切除直肠NENs 方面进行了对照研究，结果表明EMR-L 在病变的组织学完全切除率及垂直切缘边距方面显著优于c-EMR 法及息肉切除法，同时EMR-L 法无并发症发生[15]。此后Mashimo 等通过分析61 例EMR-L 切除直肠NENs 的病例得出，EMR-L 对位于下段直肠的NENs可获得更高的完整切除率[16]。

近年来有研究进一步将EMR-L 与ESD 在治疗直径＜10mm 的直肠NENs 方面进行了对照研究。Niimi 等回顾性总结了11 例EMR-L 和13 例ESD 患者的资料，研究表明EMR-L 在手术时间及住院日方面较ESD 显著性降低，而在病变整块切除率、 组织学完全切除率方面与ESD 无统计学差异，因此EMR-L 在切除直径＜10mm 的直肠NENs上更具 优势[17]。Lim 等也 对66 例EMR-L 和16 例ESD 患者进行了类似研究[18]。不同与上述2 项研究，此研究表明，EMR-L 不仅在手术时间上较ESD 有显著优势，而且在组织学完全切除率方面EMR-L 显著高于ESD。对病变标本切缘进一步分析发现，EMR-L 标本的基底切缘阳性率显著高于ESD 标本。同时，在切缘距肿瘤组织水平边距和垂直边距方面，EMR-L 较ESD 可获得更宽的水平边距和更深的垂直边距。笔者认为此研究进一步证明，EMR-L 是一种安全而有效的切除直肠NENs 的方法。尤其是随着皮圈套扎等内镜装置的不断改进，EMR-L 在切除直径较小的直肠NENs 方面可能达到甚至超出ESD 的治疗效果。然而，与EMR-C 类似，EMR-L 的应用也受到套扎帽内径的限制，直径过大的直肠NENs 不宜选择此种术式。

3 环周预切开法内镜下黏膜切除术（EMR-CI）

EMR-CI 的一般操作步骤为沿病变外侧环周状标记，黏膜下注射使病变隆起，以高频电刀沿标记外环周状切开表层黏膜，最后用电切圈套器完整套住病变后进行切除。2014年Huang 等首先对EMR-CI 切除直肠NENs 进行了报道[19]。此研究将59 例直径≤15mm 的直肠NENs 患者随机分配接受EMR-CI 或EMR-C 治疗。研究发现两者在病变整块切除率、并发症发生率、手术时间及术后复发率等方面无统计学差异，而EMR-CI 在组织学完全切除率方面显著优于EMR-C（96.7% vs 82.14%，P=0.043），因此认为在切除直径≤15mm 的直肠NENs 时优先选择EMR-CI，同时提出切除直径＞15mm 的直肠NENs 时应选择ESD 等其他方式切除。但笔者认为，此研究EMR-C 所用透明帽内径为12mm，切除10mm 以上的直肠NENs 难免会导致切缘不净的情况，若应用更大规格的透明帽操作可能会进一步提高EMR-C 的切除率。

更多学者将EMR-CI 与ESD 进行了对照研究。Cheung 等总结了33 例直径＜10mm 的直肠NENs 患者的资料（EMR-CI 组16 例、ESD 组17 例）[20]。研究表明EMRCI 在手术时间上较ESD 显著性降低，而在病变整块切除率、组织学完全切除率、并发症发生率及随访结果方面与ESD 无明显统计学差异，因此EMR-CI 在切除直径＜10mm且无固有肌层浸润及转移的直肠NENs 上可以作为一种替代ESD 的手术方式。Chen 等也进行了EMR-CI 与ESD的对照研究，最终也得出了与Cheung 等相似的结论[21]。而Zhang 等同样总结了66 例直径≤16mm 的直肠NENs 患者（EMR-CI 组30 例，ESD 组36 例）[22]。与Cheung 等和Chen等研究结果不同的是，此研究中EMR-CI 在组织学完全切除率方面显著低于ESD 组（76.7% vs 97.2%，P=0.030），而其中主要为EMR-CI 标本的基底切缘阳性率显著高于ESD 标本。因此，Zhang 等认为在内镜下切除直肠NENs 上应更倾向于选择ESD 而非EMR-CI。由上述几项研究可以看出，对于EMR-CI 是否适合切除直径＞10mm 的直肠NENs 尚无一致性结论。

4 双通道内镜下黏膜切除术（TC-EMR）

TC-EMR 的一般操作步骤为黏膜下注射将病变抬举，通过双活检孔分别插入圈套器和抓持钳，应用抓持钳抓持病变中央的黏膜组织并提起，同时打开电切圈套器圈套病变。当病变完全进入圈套器后，收紧圈套器并切除病变。Iishi 等于1996年最早报道将此法应用于治疗直径＜10mm的直肠NENs，并与常规内镜下息肉切除术进行了对比研究[23]。结果表明，TC-EMR 的组织学完全切除率显著高于常规内镜下息肉切除术（90% vs 29%，P＜0.05），且切缘阳性的患者在随访过程中无复发。此后Onozato 等提出TCEMR 虽然操作简单、手术时间短、手术花费少，但术中及术后出现搏动性大出血的风险较ESD 高，因此应用于切除直径≤5mm 的直肠NENs 更合适，而直径在5～10mm 的直肠NENs 更适合ESD 进行切除[24]。

Lee 等比较了c-EMR、TC-EMR 及EMR-CI 3 种术式在切除直径＜10mm 直肠NENs 的临床数据，结果表明3 种术式在手术时间、病变整块切除率及手术相关并发症方面无显著性差异。而在组织学完全切除率方面TC-EMR 及EMR-CI 显著高于c-EMR （82.7%、69.4% vs 51.1%，P=0.002），而TC-EMR 与EMR-CI 之间无显著性差异。进一步的多因素统计分析提示TC-EMR、EMR-CI 为直肠NENs 组织学完全切除的独立的保护性因素。有趣的是，文章在讨论部分提到了2 位内镜手术医师的数据：A 医师完成的EMR-CI（49 例）显著多于TC-EMR（7 例），且A 医师EMR-CI 组的组织学完全切除率 （77.6%） 显著高于TCEMR 组 （57.1%）； 与之相反，B 医师完成的EMR-CI（15例）显著少于TC-EMR（22 例），且B 医师EMR-CI 组的组织学完全切除率（90.9%）显著低于TC-EMR 组（46.7%）；然而A、B 两位医师在各自所有手术病例中总的组织学完全切除率上无显著性差异[25]。因此，笔者认为，某种内镜术式的组织学完全切除率明显与术者的熟练程度相关，内镜下切除直肠NENs 的术式选择应考虑到术者的手术经验。

综上，目前多数研究表明对于直径＜10mm 且未侵及固有肌层、无局部及远处转移的直肠NENs，改良法EMR具有手术时间短、并发症少、组织学完全切除率高等优势。各种改良法EMR 之间无明显优劣之分。而对于切除直径10～20mm 的直肠NENs，改良法EMR 的治疗效果各家报道不尽相同。在当前治疗直肠NENs 的临床实践中，改良法EMR 的治疗指征、具体术式的选择、内镜操作规范以及术后随访流程等仍无一致性结论。今后仍需要针对上述几方面问题进行大样本的相关研究，为内镜下治疗直肠NENs 理论体系的建立提供更多循证医学证据。