微血管性心绞痛诊治的最新进展

潘小玉，张再伟

微血管性心绞痛又称心脏X综合征(cardiac syndrome X，CSX)，是指一组具有劳力性心绞痛或心绞痛样不适症状，运动实验或心电图(ECG)提示心肌缺血，而冠状动脉造影(CAG)示冠状动脉正常或无阻塞性病变且麦角新碱激发实验阴性的一组临床综合征，Kemp在1973年正式命名其为心脏X综合征[1]，1988年Cannon发现这种心绞痛是由于直径<500 μm的微小冠状动脉功能障碍而引起的，故建议将其称为微血管性心绞痛[2]。微血管性心绞痛的发病机制尚不明确，可能与冠状动脉微循环功能不全、内皮功能障碍、炎症、雌激素分泌不足及冠状动脉痉挛等有关。近年来，有研究表明，在微血管性心绞痛病人的随访中，5%～20%的病人心绞痛症状在随访期间逐渐恶化，变得更长和更频繁，甚至变得对药物不敏感[3]。所以微血管性心绞痛的诊断和治疗应得到重视，现就微血管性心绞痛的诊断和治疗进行综述。

1 微血管性心绞痛的诊断

微血管性心绞痛在临床上极易被误诊或被忽略，如不能明确地诊断和采取相应的治疗措施，会增加病人的不良事件发生率和死亡率。目前，微血管性心绞痛的诊断标准为：①具有典型的劳力性心绞痛症状，有时表现为典型的不稳定性心绞痛；②心电图或运动实验提示心肌缺血；③CAG提示冠状动脉正常或无明显狭窄性病变；④麦角新碱激发实验阴性，从而排除由于冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛；⑤排除其他因素所引起的非心源性胸痛及体内高代谢症状所引起的心肌缺血；⑥影像学或血液学检查提示微循环病变。目前微血管性心绞痛的诊断方法主要有以下几种。

1.1 运动试验 微血管性心绞痛病人CAG常常显示为冠状动脉无明显阻塞病变，运动实验为目前临床上诊断CAG阴性的心肌缺血的最常用检查，运动试验阳性标准：①运动过程中或运动后以R波为主的导联ST段水平或下斜性压低≥0.1 mV(J点后0.08 s)，且持续时间≥2 min；②ST段突面向上抬高≥0.1 mV(J点后0.08 s)，且持续时间≥2 min[4]。

1.2 微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR) 微血管性心绞痛主要是由于心脏微血管病变、冠状动脉血流储备下降而引起的一系列类似于冠心病心绞痛的临床综合征，检测微循环阻力，可间接地反映微循环的功能状态。IMR是冠状动脉微循环两端的压力阶差与血流流速的比值，是一种新型的评估微循环阻力的方法。有研究表明，心脏X综合征组IMR值明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，且与冠状动脉血流储备(CFR)呈明显的负相关(r=-0.62，P<0.01)[5]。

1.3 超声检查技术 微血管性心绞痛主要由于<500 μm的微血管病变所致，微小血管病变便可导致冠状动脉血流储备的变化，从而引起心肌缺血。临床上使用超声技术测量冠状动脉血流储备可间接反映冠状动脉狭窄程度，为微血管性心绞痛的诊断提供依据。超声检查冠状动脉微血管病变技术主要包括冠状动脉内多普勒技术(ICD)、经食管多普勒超声心动图法(TEE)、经胸多普勒超声心动图(TTDE)、心肌声学造影超声心动图(MCE)[6]。

1.4 缺血修饰白蛋白(IMA) 在有典型心绞痛症状病人中有10%～30%病人CAG示无明显狭窄，这部分病人病变部位主要在微血管，而微血管病变时亦会导致心肌损伤，因此，测量心肌损伤标志物可辨别微血管性心绞痛与非心源性胸痛。心肌缺血时部分血清白蛋白N末端与金属离子的结合能力下降，将这部分血清白蛋白称为IMA。有研究发现微血管性心绞痛组与非心源性胸痛组、正常对照组比较，微血管性心绞痛组27例中25例IMA升高，占92.6%，而非心源性胸痛组与正常对照组均在正常范围内，各组肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白Ⅰ比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明IMA能够反映早期心肌损伤，从而在微血管性心绞痛的鉴别诊断中发挥重要价值[7]。

1.5 CT、正电子发射计算机断层显像(PETCT)心肌灌注显像 目前，CAG检查在临床上广泛应用，但其只能观察直径>500 μm血管的血流状态及管壁情况，而对于直径<500 μm的微小血管狭窄的诊断便受到了极大的限制。核素心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)目前在临床上广泛地被用来检测微血管病变。有研究对36例心肌缺血病人行MPI检查，结果36例病人均为可逆性心肌缺血，共计70段血管，多壁受累的病人占83.3%，而42例无症状对照组计算机断层扫描冠状动脉造影(CTCA)、MPI均为阴性[8]。说明CTCA、MPI在冠状动脉微血管病变的诊断中具有重要价值，两者均阴性的病人可基本排除冠状动脉病变。

1.6 其他诊断指标 研究表明微血管性心绞痛的发病可能与机体炎症反应有关，内皮细胞特异性分子-1(EndoCAN)是与内皮激活和功能障碍相关的免疫炎症标记物。有学者研究了阻塞性冠状动脉疾病(CAD)、微血管心绞痛(微血管性心绞痛)和内皮细胞特异性分子-1血浆水平之间的关系。其中包括53名健康个体作为对照、40例微血管性心绞痛病人和120例患有梗阻性CAD的病人。结果表明，梗阻性CAD和微血管性心绞痛组中内皮细胞特异性分子-1的水平相似，但两者均显著高于对照组(P<0.001，P=0.002)[9]。杜书朋等[10]研究了血清脂联素(ANP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与微血管性心绞痛的关系，研究表明CSX组血清ANP水平较对照组降低(t=15.82，P<0.01)，血清TNF-α水平明显高于对照组(t=38.95，P<0.01)，血清ANP与TNF-α呈负相关(r=-0.728，P<0.01)。内皮素-1(ET-1)水平的升高及一氧化氮(NO)水平的降低对微血管性心绞痛病人的诊治及预后均有重要的临床价值。

2 微血管性心绞痛的治疗

微血管性心绞痛目前在临床上还未形成一套系统的治疗方案，主要的治疗措施为：①门诊定期随访；②常规服用治疗心绞痛的药物[抗血小板类、钙离子通道阻滞剂(CCB)、β受体阻滞剂、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等]；③加用改善自主神经及缓解病人焦虑的药物(黛力新、复方地西泮、谷维素等)。

2.1 心脏康复运动 微血管性心绞痛发病机制目前尚未完全明了，最常发生于绝经与围绝经期女性，大部分病人可通过服用药物控制症状，但尚有一部分病人不能缓解，而且紧张、焦虑、抑郁会加重胸痛症状。研究表明，心脏康复训练可以减轻病人焦虑和紧张的情绪，减少病人对心脏的关注程度，以改善不良情绪对躯体的影响。心脏康复训练主要包括慢跑、健身操、太极等各种有氧运动。研究表明，经过24周康复训练的试验组与对照组在6 min步行试验距离(t=2.48，P=0.02)，每搏输出量(t=2.44，P=0.02)、左室射血分数(t=3.51，P=0.000 8)方面差异均有统计学意义[11]。

2.2 曲美他嗪(trimetazidine，TMZ) 曲美他嗪主要用于心绞痛、心肌缺血的辅助治疗，可明显优化心肌能量代谢，即在心肌处于缺氧的情况下利用有限的氧产生更多的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)，使心肌代谢从脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，从而减少了乳酸等酸性物质对心肌细胞的损伤，起到改善心绞痛病人预后的作用。李锦爽等[12]研究了曲美他嗪对微血管性心绞痛病人预后的影响，通过比较40例使用曲美他嗪的微血管性心绞痛病人与40例未使用曲美他嗪微血管性心绞痛病人的心功能及运动试验，结果显示，曲美他嗪组的运动时间及ST段压低1 mm的时间均较对照组明显延长(P<0.05)；曲美他嗪组左室射血分数及搏出量均显著大于对照组(P<0.01)。故曲美他嗪能够显著改善病人的预后。还有研究表明，舒血宁注射液联合曲美他嗪能够明显减少心绞痛发作，改善病人症状，提高生活质量[13]。

2.3 左卡尼汀 左卡尼汀(左旋肉毒碱)是人体内能量代谢所必需的营养物质，在人体内主要存在于心肌、骨骼肌中，其能够优化心肌能量代谢，在心肌缺氧状态下提高ATP水平，从而改善病人症状，还能改善脂质代谢，通过降低总胆固醇(TC)提高高密度脂蛋白(HDL)的水平而起到保护血管的作用[14]。Li等[15]研究了48例微血管性心绞痛病人，试验组给予左卡尼汀，对照组给予单硝酸异山梨醇，疗程均为12周，12周后试验组及对照组病人的心绞痛发生率、持续时间均下降；运动实验出现心绞痛的时间及运动时间均延长，但两组差异无统计学意义(P>0.05)；实验组TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显下降，而对照组无明显变化，两组差异有统计学意义(P<0.01)。左卡尼汀可增加心肌对缺血、缺氧的耐受，而且不影响冠状动脉血流，不具有硝酸类药物的不良反应，可以用于对单硝酸类药物不耐受病人的治疗。

2.4 改善血管内皮功能药物 微血管性心绞痛的发病机制尚不明确，最新研究表明可能与血管内皮功能障碍有关，而内皮功能障碍会影响血管的舒张与收缩功能，血管舒缩功能主要依赖于收缩因子与舒张因子间的平衡，NO为体内重要的血管舒张因子，而ET-1为体内重要的血管收缩因子，故血清NO与ET-1水平能反映微循环状况。有研究表明，前列地尔、尼可地尔可以提高NO水平，显著降低ET-1水平。故前列地尔、尼可地尔均可以改善微血管性心绞痛病人的症状，促使内皮功能恢复[16-17]。

2.5 他汀类 近年来，多项研究表明，微血管性心绞痛是由于小冠状动脉功能障碍所致，最主要的原因为血管内皮功能障碍及炎性因子，血管内皮功能障碍与NO及ET-1有关。C反应蛋白(CRP)为慢性炎症的指标也是心血管疾病的预测指标，能够抑制NO的生成和血管内皮再生，从而影响血管功能。有研究表明服用辛伐他汀组与对照组相比，NO、ET-1、CRP明显改善，心绞痛发生率、再住院率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。说明辛伐他汀可以减少心血管事件发生率，改善病人长期预后[18]。

2.6 体外反搏(enhanced external counterpulsation，EECP) 体外反搏是一种体外无创安全的治疗缺血性疾病的技术，主要是通过在心舒张期促使肢体动脉的血液返回至胸腹主动脉，从而使舒张压明显升高，增加冠状动脉血流供应；在心收缩期使主动脉压力下降，降低心脏后负荷，也使冠状动脉血流增加。赵佳佳等[19]研究表明，反搏组治疗后心绞痛发作次数比对照组及治疗前明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)；反搏组经治疗后运动总时间、开始运动至ST段下降1 mm的时间较对照组及治疗前延长，差异有统计学意义(P<0.05)。说明EECP是治疗微血管性心绞痛的有效方法，可以改善病人缺血症状，提高运动耐量，减少心血管事件发生率。

2.7 中医药治疗 微血管性心绞痛属于中医学“胸痹”的范畴，主要是由于正气的亏虚，痰浊、淤血、寒凝痹阻心脉所致，主要表现为胸闷、胸痛。《素问·藏气法时论》记载：“心病者，胸中痛，协支满，肋下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”。治疗目的为使心脉气血流通，通则不痛。目前，中医药治疗疗法主要有3种，中药处方包括学府逐瘀汤、逍遥散、桃红四物汤、青灵汤等；中成药包括丹红注射液、麝香保心丸、通心络胶囊、血府逐瘀胶囊、参红化浊通络颗粒等；中西医结合包括复方丹参滴丸联合尼可地尔、麝香保心丸联合尼可地尔等。上述治疗方法均可以改善微血管性心绞痛病人的心肌缺血，提高病人的生存率，减少心血管事件的发生率。

2.8 其他治疗措施 微血管性心绞痛发生率最高的人群为绝经期与围绝经期的女性，而这部分病人常伴有焦虑情绪，对这部分病人进行抗焦虑治疗，也是一种较好的辅助治疗方法。有研究表明，部分微血管性心绞痛病人存在睡眠障碍，而提高睡眠质量有助于病情改善。也有研究表明，中医针灸疗法可以活血化瘀，从而有助于改善病人的症状。

3 结 语

目前临床上有典型心绞痛症状的病人中10%～30%的病人CAG示冠状动脉无明显狭窄病变，这部分病人大多数均可诊断为微血管性心绞痛，但目前微血管性心绞痛诊断率较低，即使诊断明确也不能很好地改善症状，从而极大地影响病人的治疗与预后，增加了心血管事件的发生率及再住院率，因此，提高微血管性心绞痛的诊断率以及合理的运用药物尤为重要。本综述总结了目前较为公认的诊断与治疗方法，为临床诊疗提供参考，但仍需要更多的研究验证。