BNP/NT-proBNP检测在冠心病中的应用研究进展

刘薇拉，刘丹丹

冠心病在临床上常分为稳定性冠心病和急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)。ACS是一类凶险的心血管疾病，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。近年来，冠心病的发病率逐年增高，尽管治疗措施有了很大的进步，但其并发心力衰竭或左心室功能不全仍然是临床医生面临的难题。因此，早期诊断ACS、早期识别较差预后的冠心病病人非常重要。脑钠肽(BNP)和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是国际公认的判断心力衰竭的重要指标，近年来，越来越多的研究证明BNP/NT-proBNP在冠心病的早期诊断、预后评价、危险分级方面具有重要的价值，有关BNP/NT-proBNP在ACS中的应用更是研究热点。

1 冠心病病人BNP/NT-proBNP的病理生理变化

BNP是由32个氨基酸组成的多肽类神经激素，1988年首次由日本学者Sudoh等[1]在猪脑中发现。BNP基因位于lp36.2，含有3个外显子和2个内含子，由于其mRNA 3′端转录区含有不稳定的AUUUAA重复序列，致使BNP的mRNA转录频率很高，能在短期内大量合成BNP[2]。

BNP基因转录翻译为含134个氨基酸的BNP前体蛋白(pre-proBNP)，切去N端26个氨基酸的信号肽后，变成含108个氨基酸的BNP前体肽(pro-BNP)。释放入血后在活化酶的作用下pro-BNP裂解为含76个氨基酸无活性的直线NT-ProBNP和32个氨基酸的C末端活性环状BNP[3]。

正常人体中NT-proBNP和BNP主要分布于脑、心脏、肺等部位，以心脏的含量最高。BNP具有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、利尿、利钠、扩张血管及抑制交感神经等作用，而NT-proBNP无生物活性。在心力衰竭时，左心室的容量负荷和压力负荷增加，心肌细胞大量分泌BNP和NT-proBNP，使其水平显著增加，因此，BNP和NT-proBNP为临床心力衰竭的诊断提供了一个方便快捷的检测手段，具有重要的临床意义，已成为国际公认的诊断心力衰竭的心肌标志物[4]。

BNP和NT-proBNP在室壁压力增大时合成和分泌增加，有研究表明，缺血、缺氧也可直接促进心肌细胞分泌BNP和NT-proBNP。冠心病病人心肌缺血时，缺血心肌局部收缩受到抑制，从而牵拉缺血组织周围的正常心肌细胞，致使合成释放NT-proBNP和BNP[5]。NT-proBNP和BNP的释放虽是等量的，但由于BNP的半衰期约为20 min，而NT-proBNP的半衰期为60～120 min，所以在心脏功能受损时， NT-proBNP比BNP升高更明显，因此，临床检测中NT-proBNP较BNP更具有实用性[6]。

2 BNP/NT-proBNP在冠心病诊疗中的应用

近年来，研究发现，BNP/NT-proBNP的分泌与心肌缺血密切相关，而冠心病以进行性心肌缺血为特点。Hama等[7]通过建立大鼠心肌梗死模型发现，BNP基因合成水平不仅在梗死区升高，在梗死区周围心肌组织中BNP基因合成也增加，在大鼠模型中，心肌梗死与UA均能导致BNP水平升高。除了动物实验模型的依据外，也有人类心肌缺血模型支持心肌缺血导致BNP升高的观点，De-Lemos等[8]研究发现，BNP/NT-proBNP分泌对心肌缺血极为敏感，BNP/NT-proBNP水平能反映缺血损伤的范围和严重程度，急性心肌梗死(AMI)组发病24 h内 BNP血浆水平明显升高，显著高于正常对照组(P<0.01)，NSTEMI组高于UA组，表明BNP随着病变程度加重而升高。丁丽等[9]研究发现NT-proBNP对于心血管疾病特别是ACS具有很好的诊断价值，ACS组NT-proBNP水平显著高于正常对照组(P<0.001)和其他心血管疾病组(P<0.05)，NT-proBNP水平与心功能分级有相关性，进一步证明了NT-proBNP的诊断价值。

3 BNP/NT-proBNP在冠心病危险分级中的应用

越来越多的证据显示，BNP/NT-proBNP的分泌量显著增加与冠心病的严重程度密切相关[10]。Casco等[11]发现不同程度的动脉硬化病人BNP水平不同，BNP水平与粥样硬化的严重程度呈正相关。Weber等[12]研究发现，在因为肌钙蛋白水平正常而被认为低风险的可疑ACS病人中，血浆 NT-proBNP水平> 474pg/mL的冠心病病人被认为高风险。所以，血浆NT-proBNP水平的测定应被常规用于肌钙蛋白水平正常的冠心病病人的危险分级。尤其在症状不典型、心电图及肌钙蛋白无明显改变且不能行冠状动脉造影检查时，可将NT-proBNP作为冠心病的一种辅助诊断标志物[13]。

大量临床调查显示，ACS病人的血浆NT-proBNP浓度与心肌缺血或梗死的面积及冠状动脉狭窄的程度、部位、支数等反映心肌缺血程度的指标密切相关。王笑颜等[14]研究表明，ACS病人中三支病变组血浆BNP浓度高于双支、单支病变组，双支病变组高于单支病变组，Gensini评分≥20分组高于Gensini评分<20分组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

4 BNP/NT-ProBNP在冠心病预后评价中的应用

有研究表明，NT-proBNP水平在ACS病人中升高，不仅可作为其危险分层的指标，而且与预后密切相关[14]。血浆BNP/NT-ProBNP水平对AMI后左室功能、1个月内死亡是一项独立的预测因素，在识别进行性左室扩张、心力衰竭和死亡方面可能优于心脏超声诊断，其检测可在心肌梗死早期发现高危人群，从而给予积极干预，预防心力衰竭、缺血性心肌病以及再梗死的发生[15]。AMI病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的血浆 NT-proBNP浓度与PCI的时机和病变类型有关，结果提示，与发病5 d后相比，发病 2～5 d行PCI可能使AMI 病人，尤其NSTEMI病人受益更大[16]。

有研究发现，NT-proBNP浓度升高是AMI死亡危险的独立预测因子。AMI 病人发病时NT-proBNP浓度与近期心血管事件发生率或死亡率有关，可作为预测预后的指标之一[17]。Richards等[18]研究表明，心肌梗死发病4 d内NT-proBNP水平持续较高的病人，3个月与10个月死亡率、心肌梗死后心力衰竭及再发心肌梗死的概率显著增加。还有研究发现，AMI发生后3～4周的血浆NT-proBNP浓度仍是长期随访时心源性死亡的独立预测指标[19]。

有研究检测了100例NSTEMI病人的NT-proBNP水平，随访1年后发现，NT-proBNP是继发心力衰竭和死亡的独立危险因素，与再发冠状动脉事件无关[20]。Coppola等[21]评价了70例ACS病人NT-proBNP的短期预后价值，随访6个月发现有害事件发生率为28%，发生有害事件病人的NT-proBNP水平显著高于未发生有害事件的病人。李宪轮等[22]通过对138例ACS病人随访3个月，发现其中30例病人发生了主要不良心血管事件，发生不良心血管事件者BNP水平高于未发生不良心血管事件者(31.3 pg/mL与19.35 pg/mL，P=0.001)，说明BNP水平与近期心血管事件的发生有一定相关性，可用于冠心病预后的评估。

5 BNP在冠心病诊疗中的应用前景

近年来，心血管疾病尤其是冠心病已成为中老年人死亡及残疾的一个重要影响因素，严重影响病人的生存质量，且冠心病的发病率逐年升高，应引起临床的高度重视。早期诊断冠心病，并采取相应的治疗措施，可有效抑制病情的发展，降低冠心病死亡率。有研究证明，BNP/NT-proBNP在冠心病的早期诊断、预后评价、危险分级方面具有重要的价值[23]，但BNP在ACS中的具体作用还未完全明确。每种临床指标检测最终常规应用于临床必须经过大量的研究，由于实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，使BNP/NT-proBNP值有差异，合理的BNP与NT-ProBNP诊断标准尚未确立。因此，需进一步对BNP/NT-proBNP在冠心病中的应用进行研究，以确立高敏感度和特异度的诊断和评价数值范围，并建立明确的临床应用指南，更好地指导临床诊疗冠心病，更充分地发挥BNP/NT-proBNP的作用。