星蒌承气汤治疗急性期缺血性脑卒中机制的研究进展

张 兰，郭闫葵

卒中即现代医学的急性脑血管疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。2016年脑卒中流行病学研究发现，缺血性脑卒中在我国的发病率、患病率、致死率等均高于全球水平，且有逐渐上升趋势[1]。星蒌承气汤为王永炎教授首创，原方中以大黄为君，芒硝为臣，通腑泄热，佐以瓜蒌、胆南星以息风化痰开窍，少入羌活以调整气机升降。王永炎教授主张星蒌承气汤应用于中风病之中经络和中腑的痰热腑实证[2]，尤应掌握应用时机，《伤寒论》中承气汤虽为见燥屎而下的方剂，然而《温疫论》[3]中曾有记载:“殊不知承气本为逐邪而设，非专为积粪而设也。”可见承气剂不必拘泥于燥屎与否，宜早下逐邪[4]。

1 通腑法治中风的中医机制

1.1 上病下治，通腑降浊息肝风 上病下治是中医整体观念的体现，又是“治病求本”的具体应用[5]，源于《内经》，《素问·五常政大论》记载：“气反者，病在上，取之下。”中风急性期以邪实为主，痰与热作为病理因素造成腑实之证，腑气不通使痰热浊气上犯于脑而加重中风病人的症状，以通腑法逐邪于下，阳明痰热浊气从肠腑而出，防止其上冲犯脑，气血得以敷布，脑窍得以清明。肝与大肠相通始载于《五脏穿凿论》，原文中虽未见明确释义，而李梴注：“肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主。”肝主疏泄，寄腑于大肠，调控肠腑的传导，而大肠作为肝的排泄之腑，降泄浊气，维持肝的正常生理功能[6]。“诸风掉眩，皆属于肝”，中风病急性期肝阳暴亢，风阳化热，耗伤阴液，上干脑窍，通腑法作用于大肠，泄热于下，使肝经风痰随气火而息，直折暴亢之肝阳，急救真阴于火热煎灼耗损[7]。

1.2 通达玄府，运转气血神机 “玄府”一词，最早见于《内经》：“所谓玄府者，汗孔也”，被单纯解读为汗毛孔；玄府具有孔窍性，《内经·通评虚实论》篇云：“头痛耳鸣，九窍不利，肠胃之所生也”。刘河间认为玄府是气机升降出入的微细窍道[8]，更首创三化汤以通腑法开通玄府以治疗中风。樊凯芳等[9]在此基础上进行发挥，认为中风的病机从微观水平上属于玄府闭塞，神机运转失利，气血津液不能随气机升达入脑，为肠腑致脑病的一个重要机制，故治疗中风应以开通玄府为第一要义。星蒌承气汤泻下通腑，宣畅气机，使孔窍通达，则气血津液出入正常，神机运转得利，为通腑法治疗脑病的机制所在。

1.3 涤痰通腑，条畅脾胃气机 中风病病机本质在于气机升降失常，气滞则易生痰生瘀，阻滞经络；气逆则易挟阳上亢；气陷则中气不足，肢体萎废不用；气闭则神昏谵语、便溺阻格。脾胃为气机升降枢纽，升清降浊，通调全身气机。脾为生痰之源，痰湿作为中风病的重要发病因素，痰湿滞脾，久病致虚，土不涵木，化生内风，导致中风的发生。三化汤调整气机升降是通腑法治疗中风病的典范，三化汤中大黄、厚朴、枳实行气，三者主沉降；羌活味辛，主升浮，方中药物一升一降，相反相成，恢复气机升降，说明三化汤的制方特点在于调整气机[10]。星蒌承气汤通腑攻下，祛除脾胃痰热实邪，恢复脾胃腐熟运化水谷精气功能，既可治中风发病之急，又可为中风溯本清源。

2 缺血性脑卒中病理生理变化

2.1 微生物-脑-肠轴功能紊乱 微生物-脑-肠轴是描述脑与肠道的双向作用的概念，近年来逐渐引起人们的关注。“微生物群-脑-肠轴”的信号通路较为复杂，包括肠-脑的神经网络、下丘脑-垂体-肾上腺轴、内分泌轴、肠道免疫系统、神经递质传递、肠道屏障和血脑屏障[11]，其确切的作用机制还需要进一步研究，脑肠相互作用的主要方式就是神经丛和激素联络。而脑肠肽在两者之间发挥信号传导作用，是“脑肠相通”理论的物质基础，被发现的脑肠肽已达60多种，代表性的脑肠肽有胆囊收缩素、5-羟色胺、胃动素、生长抑素等，具有脑和肠道双重分布的特点，可以看作神经递质，而且其中某些神经递质是由肠道菌群分泌的[12]。肠道微生物在人肠道中长久存在，是人体的共生菌群，与肠道的功能有着密切联系，研究发现肠道菌群可以调节肠道屏障通透性、肠道感觉和系统免疫反应，继而在此基础上通过迷走神经、免疫通路、神经递质以及改变成熟海马神经元影响中枢神经系统[13-14]。急性脑卒中病人常伴随胃肠道系统的症状，与肠道菌群失调、脑肠肽紊乱密切相关。研究显示缺血性脑卒中病人的脑肠肽在急性期明显升高并呈先升后降的趋势，痰热腑实证的病人变化尤为明显[15]。这就使肠道菌群成为药物通过脑肠轴干预脑卒中的靶点。星蒌承气汤作为通腑方剂，作用于中焦肠腑，与肠道菌群存在相关性。现代药理学证据显示，星蒌承气汤的君药大黄中的蒽醌苷类物质对脑卒中后的肠道菌群结构变化有逆转作用，有助于维持脑缺血再灌注后的微生态平衡[16]，蒽醌类物质是大黄的主要药效成分，具有难吸收、利用率低的特点，而肠道微生物对大黄蒽醌苷类成分具有转化以及代谢的作用，提高了大黄蒽醌苷的生物利用度，两者具有相辅相成的双向调节关系[17]。芒硝的泻下机制为吸收大量水分，加强肠道蠕动，大黄和芒硝合用可以稳定肠道内环境以改善菌群移位[18]。方中的羌活也有抑制炎症反应、保护胃黏膜、修复肠黏膜的作用[19]。赵海滨等[20]建立痰热腑实证急性脑出血大鼠模型，观察大鼠肠淋巴组织中炎症反应启动物质的活性及其在星蒌承气汤灌胃干预后的改变，研究显示急性脑出血造模成功的大鼠在24 h内的炎症活性物质的表达明显升高，与大鼠肠道菌群移位、肠道屏障破坏和内毒素的入侵有关，而星蒌承气汤灌胃干预后，大鼠结肠的损害程度随时间减轻，提示星蒌承气汤有减轻肠道屏障损伤、改善肠道菌群移位以及降低肠道通透性的作用。脑肠相通是中医整体观念的具体体现，肠道菌群是脑肠轴的功能基础，星蒌承气汤通腑泄热，调整肠道菌群，从脑肠轴角度干预痰热腑实型急性缺血性脑卒中，也是从上病下治这一角度践行了中医的整体观念。

2.2 血脑屏障破坏 血脑屏障是大脑维持微环境平衡的主要物质结构，主要由周细胞、内皮细胞以及星形胶质细胞组成[21]。因其结构精微、可输送营养物质入脑，以及控制有害物质入脑的特性，许多学者将其类比为中医的“玄府”，其中周细胞被称为“玄府之司使”[22]。星蒌承气汤可减轻血脑屏障损伤，降低血脑屏障通透性，改善神经营养，是开通玄府治疗中风的具体体现[23]。脑缺血再灌注损伤(CIR)是缺血缺氧的血管实现血液再通之后出现的一个复杂的酶促级联反应，而玄府闭塞是CIR的根本病机，顺应玄府“复其开合，贵于通利”的特性是治疗脑缺血再灌注的重要措施[24]。通腑法可通过调节超微结构以及血脑屏障的通透性来改善脑缺血再灌注损伤[25]，大鼠脑缺血再灌注模型显示脑组织水蛋白通道表达上调，通腑法通过调节该蛋白的表达，从分子机制上论证了开通玄府治疗中风理论[26]。

2.3 脑血流自动调节受损 脑血流自动调节(CA)分为动态和静态两种，相当于脑血流的内在稳压器，对脑血管的灌注压进行调节，维持脑血管的正常功能，与缺血性脑卒中的发生、发展及预后有密切联系，并与急性脑卒中病人的梗死面积呈正相关[27]，动态脑血流自动调节(dCA)受损程度随病程进展而加重[28]。低密度脂蛋白含量升高是急性脑梗死病人dCA受损的独立危险因素[29]，其含量增高在一定程度上影响了血液黏度，并有研究证实痰热腑实证病人的血液在缺血性脑卒中急性期呈明显高凝状态[30]。大脑主要通过血黏度调节血流供应，而血黏度与中风急性期的重要病理因素“痰”相呼应，而且其变化在痰热腑实证型的病人中表现明显[31]。星蒌承气汤涤痰通腑，祛除中风发病之痰热标实，通过调节血黏度，即中医之“痰”，达到调节脑血流、改善dCA受损情况，从而改善病人预后。

2.4 炎症反应综合征出现 脑血管阻塞后缺血缺氧，随之小胶质细胞介导炎症，吞噬血管内皮破坏血脑屏障，大量免疫细胞的涌入导致免疫性的炎症反应[32]。随之机体的炎症反应以及抗炎反应失衡，引发全身性的炎症反应综合征[33]。因与卒中后的多器官功能障碍有一定的关系，早期干预阻断炎症的激活意义重大[34]。郭任[35]认为“胃家实”本质为胃肠功能失调导致卒中后的全身炎症反应综合征，这与中医“里热燥结，腑气不通”痰热腑实证的病变特点相符合，说明急性缺血性脑卒中后的全身炎症反应综合征是星蒌承气汤的适应指证之一。化痰通腑类中药通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)与超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎性因子的分泌及释放，达到对缺血性中风病人的神经功能保护作用[36]。加味星蒌承气汤还可通过抑制炎症反应，促进纤溶的发生，达到抑制血栓形成的目的[37]。

2.5 缺血后神经元再生修复 神经细胞对于缺血缺氧极为敏感，缺血性卒中后神经元的修复是治疗的重要环节，最大限度地激发内源性神经干细胞修复是治疗缺血性卒中的主要途径[38]，星蒌承气汤可以上调早期缺血性卒中大鼠的神经生长因子，从而发挥修复神经元的作用[39]。

3 羌活在星蒌承气汤中的意义

星蒌承气汤的原方为生大黄(后下)10～15 g，芒硝(冲服)10～15 g，全瓜蒌30～40 g，胆南星6～10 g，羌活6 g。大黄为君，以其重浊直走于下而荡涤邪实，被喻为斩将夺关之良将；芒硝性寒味咸，润燥而软坚；瓜蒌化痰之余又能润肠通便，为逐邪实清润肠腑之出路；胆南星息风化痰开窍。在多项星蒌承气汤的临床研究中均未将羌活纳入组方，王永炎教授提出的星蒌承气汤中含有羌活，虽药量最小，但意义重大。羌活为风药，性升浮，可与大黄、芒硝、瓜蒌的沉降之性相反相成，调整气机升降；阳明燥结虽由肠腑而去，但中焦聚集之浊气未必悉随燥屎而去，方中少入羌活可以升发清气于上，防止残余浊气上干脑窍；羌活味辛苦而入肝经，有疏肝散郁火之功效，可疏散肝经风热；其性温，则可宣达气血于玄府[40]；风药活血理论在古今文献中均有记载[41]，中风病脑局部血络不和，血行瘀滞，以风药羌活上达脑窍活血，也是方中配伍羌活的意义之一。羌活虽在方中用量较小，也发挥不可或缺的作用，应在临床研究中遵守原方配伍原则。

4 小结与展望

星蒌承气汤作为通腑法治疗中风的代表方剂，在不断完善的现代医学证据的支持下，具有巨大的潜力，临床医疗人员应准确辨识急性期脑卒中的痰热腑实证候，掌握应用时机，早期干预，能极大地改善病人预后。虽然星蒌承气汤应用于中风病的临床报道大量涌现，但不足之处在于：①目前大多数实验多采用随机对照试验，普遍存在样本量小、对照不严格的问题，研究缺乏说服性；②星蒌承气汤的临床研究以疗效评价为主，缺乏系统的深层次的药物作用机制的研究。因此，未来亟待大量高水平、大样本的药理和药剂学研究为星蒌承气汤更高效、安全应用于中风病人提供理论基础。