RXR在心血管疾病中的作用机制及中医药调控研究进展

邵明燕，陈 旭，马 林，王晓平，李伟利，张 倩，王媛媛，李 春，王 伟，王 勇

视黄醇X受体(retinol X receptor，RXR)是配体诱导的转录因子，属于核受体超家族成员之一[1]。RXR可以与其他核受体形成同源二聚体或者异源二聚体，例如视黄酸受体(retinoic acid receptors，RAR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)、肝X受体(liver X receptors，LXR)、法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)、维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)或甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，TR)。RXR配体(激动剂或拮抗剂)根据其伴侣受体的不同显示出各种生理作用，使得RXR参与体内多种过程的转录调控，在体内代谢紊乱、心血管疾病、糖尿病、炎症等疾病的发病机制中发挥核心作用[2]。RXR在心脏中具有调节代谢的作用，特别是脂肪酸氧化(FAO)，被认为是治疗心血管疾病的有效靶点。本综述旨在讨论RXR在正常心脏和病理心脏中的作用，并总结目前可用的RXR激动剂和拮抗剂，为基于RXR的靶点药物研发、临床心血管疾病的治疗提供新的思路。

1 RXR的结构和分类

RXR属于非类固醇类受体，在20世纪初被发现，并被归类于核受体家族。目前已知的RXR的分类主要有3种：RXRα、RXRβ、RXRγ[3]。由于RXR亚型可以对同样的配体产生应答，因此可以对相同靶基因进行调控转录。但这3个亚型在各组织中的表达却大不相同，其表达水平随着细胞类型和分化状态的变化而变化。有研究发现，RXRα在表皮、肠、肾和肝等内脏组织中表达占优势；RXRβ表达在体内广泛分布；RXRγ主要在大脑和骨骼肌中表达[4]。RXR与其他核受体一样，由A、B、C、D、E 5个域组成。N端A/B区域具有转录激活功能，称为AF-1。AF-1以配体非依赖性/依赖性方式工作；其受配体与全长受体中配体结合结构域(ligand-binding domain，LBD)的结合控制，但当其位于受体外时，以不依赖配体的方式起作用[5]。此后，C区域作为DNA结合域(DNA-binding domain，DBD)，其介导核受体与基因启动子区域中的特定DNA序列结合，参与二聚体的形成[2]。D区域为铰链区，连接DNA绑定区和配体结合区，此区具有较大的柔性，可以保证DBD区域的旋转，并可以产生多种构象，这也保证了这些改变不会导致原子排列障碍的发生，同时此区具有入核结构，并且影响核定位[6]。E/F域称为LBD，LBD包含4个结构不同但功能相连的表面：①与其他核受体结合的二聚体面；②亲脂小分子配体结合袋(ligand binging pocket，LBP)；③共调节因子结合面；④配体依赖的激活功能的螺旋12(称为AF-2)[5]。当激动剂与LBP结合并诱导LBD发生构象改变，RXR被激活[7]，由此产生构象的改变，允许其调控复合物的招募，其中包含转录所需的色素修饰酶、RNA聚合酶Ⅱ和一般转录因子[8]。其中在RXR区域中，有关LBD的研究是最广泛的。RXR的LBD结构是由12个螺旋和1个小β折叠组成的三维结构。在这个三维结构中，有1个隐蔽的配体结合位点称为LBP。配体只和LBP中的11个螺旋反应，第12螺旋形成盖子。特异性配体的一些化学结构可以诱导第12螺旋的构象发生改变，从而可以开启对这个口袋的相关[6]调控。

2 RXR的转录调控功能

LBD和DBD区域决定了RXR的功能以及特性[9]。RXR作为转录因子可被特异性配体激活，后与DNA特定序列结合反式激活其靶基因转录。RXR可与其他核受体形成异源二聚体，进而调控不同通路来发挥作用[4]。根据RXR在二聚体激活中的不同功能，可将异源二聚体分为3类，即非许可异源二聚体、许可异源二聚体和条件许可的异源二聚体[10]。许可异源二聚体可仅通过RXR激动剂、异源二聚化伴侣受体的激动剂激活，也可以由两者激动剂的组合来激活。代表性许可RXR的异二聚体是PPAR/RXR、LXR/RXR和FXR/RXR[10]。条件许可的异源二聚体不能被RXR激动剂激活，而RXR激动剂会增强RXR伴侣受体激动剂的活性。条件异二聚体包括RXR/RAR异二聚体。非许可型的异二聚体，如RXR/VDR和RXR/TR，仅由伴侣受体的激动剂激活。例如，VDR激动剂可以将RXR构象改变为活性形式。在TR/RXR的情况下，RXR激动剂会减少类固醇受体共激活剂-1(共激活剂)向TR的募集[11]。

3 RXR与心血管疾病的相关性

3.1 RXR与心肌发育 小鼠特异性RXR基因敲除结果提示RXR在体内众多生理调控过程中扮演了重要角色。分别对小鼠胚胎中的RXRα、RXRβ和RXRγ进行基因敲除后发现，敲除RXRα基因的小鼠出现了胚胎死亡的现象，例如脊背的缺失、心室隔膜发育不良等特征，其中心室隔膜发育不良是导致胚胎死亡的主要原因[12]，提示从胚胎发育到器官形成再到成体，及其过程中的各种新陈代谢均依赖RXR参与，其中RXRα在胚胎心脏形态正常发育过程中至关重要[13]。目前研究集中在RXRα上，RXRα是第一个通过X射线晶体学确定其结构的RXR亚型，成为核受体家族成员中的核心成员[14]。另有文献研究提示，RXRα还会影响小鼠红细胞的生长和分化，进而影响血液循环系统[15]。

3.2 RXR与冠状动脉粥样硬化 冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)中最常见、最重要的类型之一，其中脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的基础病变之一。RXR可与PPAR、LXR形成异源二聚体，调控脂质代谢，因而RXR被认为是这两种核受体信号通路中的关键参与者，使其成为治疗动脉粥样硬化的重要靶点之一[16]。LXR/RXRα可调控ATP结合盒转运蛋白(ATP-binding cassette protein)ABC1和ABCG1的表达，ABC蛋白调控胆固醇转运，增加高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)，降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)。PPARγ作为许可型异源二聚体伴侣受体，参与LXR的表达[17]。此外，PPARγ还能调节27-羟基甾醇的生物合成酶(biosynthase of 27-hydroxysterol，CYP27)的表达，CYP27是一种内源性的LXR激动剂[10]。LXR/RXR和PPAR/RXR异源二聚体可以被RXR激动剂激活。因此，RXR被激活后，诱导胆固醇外排，因此，RXR具有抗动脉粥样硬化作用[18]。大量研究表明，RXR不仅影响血浆脂质和载脂蛋白浓度，并对于细胞的迁移、增殖、凋亡、基质重塑以及炎症等动脉粥样硬化的发生发展机制具有干预作用[16]。

3.3 RXR与心肌肥大 特定的RXR激动剂可以激活部分许可型异源二聚体，包括所有PPAR亚型、LXR和FXR等[10]。LXR/RXR通路是与脂质代谢相关的主要通路之一，抑制LXR/RXR通路导致细胞内脂质积累。细胞内脂质积累过多，进而增加内质网应激，引发线粒体功能障碍、氧化应激和细胞内信号传导异常等，最终导致细胞炎症和凋亡。这种病理生理现象被描述为脂肪毒性[19]。在心肌细胞方面，这一病理生理现象已被确定为脂毒性心肌病[20]，最终导致心肌肥厚[21]。

RXR还具有拮抗血管紧张Ⅱ(Ang Ⅱ)通路的作用。AngⅡ可以由血管紧张素酶Ⅰ转化而来，且与心血管疾病密切相关。人体的血管平滑肌上存在血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)，AngⅡ与AT1R结合后，会引起心肌的钙离子快速内流，引发心肌收缩，收缩时间从数小时至数天不等。AngⅡ会导致心肌特异性基因增加、心肌肥大，并影响细胞因子的表达[22]。研究表明，RXR激动剂可以阻断AngⅡ与AT1R的结合，因此，可以有效抑制心肌肥大的发生。同时，p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)作为AT1R的下游，炎症通路也能够被有效阻断，从而减轻炎症对于心脏的损伤[23]。

3.4 RXR与心力衰竭 脂质代谢紊乱是心力衰竭的基础发病机制之一[24]。目前，改善心力衰竭后脂质代谢紊乱已成为控制心力衰竭进展的有效治疗手段[25-26]。PPAR/RXR下游的脂肪酸移位酶(FAT/CD36)可促进脂质转入心肌细胞内，其中下游的去乙酰化酶3(SIRT3)可以调控能量代谢的β氧化，因此，PPAR/RXR不仅可以增加心力衰竭时能量的供应，还可减少脂肪酸在细胞内的堆积，减轻心脏的负担[20，27-28]。此外，还有文献提示，PPAR/RXR激动剂可促进心力衰竭时血管新生，通过增加血液供应来保护心脏缺血区域的功能[29]。

4 基于RXR靶点药物的研发

RXR配体结合区域相对保守，此区域上配体结合口袋可因配体的激活而发生构象变化，因此，其在构象上具有较大的灵活性，可结合许多结构不同的药物小分子。核受体配体有3种：受体激动剂、受体部分激动剂和受体拮抗剂[14，30]。

美国食品药品监督管理局(FDA)批准的世界上第一个靶向RXRα开发的抗肿瘤药物Targretin(Bexaroten，LGD1069)于1999年上市，目前主要用于皮肤T细胞淋巴瘤的相关治疗[31]。但Bexaroten作为RXR完全激动剂在用于治疗潜在疾病的同时也会诱发各种不良事件，如体重增加、肝大和血液三酰甘油升高[32]，限制了RXR靶点药物的开发。对于RXR靶点药物展露出的弊端，引起了科研工作者极大的关注，这也让更多的科研工作者投入到如何消除副作用的相关研究中，以求发现避免其副作用的方法，使之更好地发挥作用。部分激动剂相对于完全激动剂仅对受体有部分激动作用。临床上，部分激动剂可用于激活受体，使其产生预期的最大反应，防止过度刺激或延长受体的激活而导致不良事件[33]。Lagu等[34]报道Dihydro-[1H]-quinolin-2-ones为LXR/RXR异源二聚体部分激动剂，具有降低总胆固醇的作用，且不升高血中的三酰甘油。基于此发现，相关学者开发出了RXR部分激动剂CBt-PMN和CBTF-PMN，这些RXR部分激动剂可以降低轻度肥胖型2型糖尿病病人血糖，但不会导致小鼠体重增加、血液三酰甘油升高和肝大等[32，35]。此外，在使用人类肝脏干细胞的乙型肝炎病毒(HBV)感染模型中，RXR的拮抗剂PA452可以降低感染标志物浓度，推测PA452通过拮抗RXR活性，进而抑制HBV感染肝样细胞中病毒RNA的转录[36]。据报道，Ro26-5405通过拮抗RXR，可阻断TH2辅助细胞的分化，并可预防过敏性肺炎[37]。

鉴于此，新类型的RXR靶点调节剂是医学界迫切需要的，天然化合物因大部分活性适中，是RXR靶点部分激动剂理想的分子模板。众多现代医学中的药物大部分来源于药用植物衍生的天然产物或其衍生物。我国传统中药历史悠久，药物资源丰富，其“多效微调”的作用特点特别适合于部分激动剂的找寻。因此，基于中药及天然产物探索新型药物，建立快速寻找天然产物和中药中有效成分的研究方法，将会大大提高我国创新药物发现的效率和速度[38]。

体内实验证实中药大黄的活性成分之一丹蒽醌具有高效的胰岛素增敏剂功能，使之成为治疗糖尿病颇有前景的药物之一[39]。其机制通过靶向RXRα并抑制RXRα涉及的响应元件的转录，包括RXRE、PPRE、FXRE和LXRE[39]，RXRα拮抗剂增加瘦素(leptin，LP)的敏感性，进而增加胰岛素敏感性，从而调控糖代谢治疗糖尿病[40]。

厚朴在中药中用于治疗咳嗽、腹泻和变应性鼻炎[41]。实验研究发现厚朴的主要成分厚朴酚可以双重激动RXRα和PPARγ，因此，可促进脂肪细胞分化和葡萄糖摄取，进而改善体内的血糖水平，预防糖尿病肾病以及代谢性疾病[42]。宝藿苷Ⅰ是淫羊藿的有效成分。实验证实宝藿苷Ⅰ可与RXRα相互作用，且特异性调控RXRα转录激活，进而抑制RXRα下游核因子-κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达发挥抗炎作用，提示调控RXRα抑制炎症反应对于心血管疾病的治疗具有重要的意义[43]。

5 小结与展望

RXR可与体内约1/3核受体相互作用，在RXR的3种亚型中，RXRα与心血管疾病密切相关。并且RXR具有独特的配体结合口袋这一结构性特点，使其成为研究设计小分子靶点的新的突破口。因此，选择RXRα受体作为药物筛选靶点是心血管药物研发的一个重要方向。同时部分激动剂相对于完全激动剂不仅可用于激活受体，使其产生预期的最大反应，也可以防止其完全激动剂的过度刺激或延长受体的激活而导致不良事件。因此，RXRα靶点的部分激动剂药物是具有广阔临床前景的开发领域。已有研究证实，部分中医药及其活性成分可直接靶向RXR发挥药效，从中药中寻找RXRα靶点部分激动剂药物有望为临床心血管疾病的治疗提供新的治疗药物。