冠心病合并广泛性焦虑障碍的病理生理学机制研究进展

晁田田，张大武，王承龙

据《中国心血管病报告2018》[1]显示，中国心血管病(cardiovascular disease，CVD)现患人数为2.9亿人，其中冠心病(chronic heart disease，CHD)1 100万人，且心血管病患病率处于持续上升阶段，死亡率位居前列。合并焦虑、抑郁等心理障碍的冠心病病人，其心绞痛的发作频率及程度增加[2]、身体活动受限，生活质量明显下降，社会功能也严重受损，且因治疗依从性下降，易出现不良预后[3]，冠心病合并心理障碍病人的筛查及临床管理是急需解决的重大公共卫生问题。随着生活节奏加快，社会竞争力日益提高，人们的焦虑情绪愈加明显，中国精神健康调查(CMHS)发现焦虑症是中国最常见的一种心理疾病[4]。既往大量研究已充分证明，焦虑是引起冠心病发病的一项独立危险因素[5]，其中广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD)在心血管人群中最为常见，在美国患有冠状动脉疾病的人群中，广泛性焦虑障碍的时点患病率为11%，终生患病率为26%，明显高于普通大众的3%～7%[6-7]。大量研究亦显示，焦虑与冠心病病人发生严重不良心脏事件及全因死亡率增加有关[8-9]。因焦虑障碍与心血管疾病症状重叠，且心血管专科医师欠缺心理方面专业知识，病人对焦虑造成的心血管危害知晓率低、普遍存在焦虑诊断率低、治疗不及时等问题，严重影响病人心脏康复。本研究将对冠心病合并广泛性焦虑障碍的发病机制做一系统论述，以期提高冠心病合并焦虑的诊治水平，促进病人心身健康。

1 健康行为

健康行为可以解释焦虑和心脏健康之间的部分关系，合并焦虑的冠心病病人喜欢高脂饮食，常常久坐不动、缺乏锻炼，造成体内能量代谢不均衡，长此以往引起高血压、血脂异常、糖尿病，从而加速冠心病发展。焦虑病人可能不会遵循医嘱保持健康的生活方式，如按时服药、戒烟、戒酒、积极参加心脏康复项目。焦虑病人常伴有睡眠障碍，表现为入睡困难、多梦、易醒，醒后难以再入睡，睡眠持续时间短，与冠心病发病率和死亡率增加有关[10]。不能充分利用社会支持也是冠心病合并焦虑病人的一大特点，一项共有76 362名女性参与的随访22年的研究发现，社会融合与女性冠心病发病率呈负相关，但主要由生活方式/行为途径解释[11]。

2 病理生理学

2.1 炎症 众多炎性因子参与动脉粥样硬化形成，且炎症反应是导致冠状动脉内结构性易损斑块向功能性易损斑块进展，继发斑块破裂、血栓形成的重要环节[12]。在无心血管疾病人群中，焦虑水平与体内C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(FIB)含量呈正相关[13]。研究显示，焦虑与冠心病发病风险之间存在显著联系，CRP可能是潜在的生物学发病机制[14]。冠心病合并焦虑病人体内炎症反应增强，众多炎性因子被激活，与冠心病不良预后密切相关。实验表明，半胱天冬酶-1(Caspase-1)基因敲除小鼠抑郁和焦虑样行为减少，运动和技能增加[15]，由慢病毒引起的小鼠海马区白细胞介素-1β(IL-1β)缺乏可减轻脂多糖诱导的焦虑样行为[16]，白细胞介素-18(IL-18)单倍型可通过影响杏仁核反应活性，间接影响高压力条件下的情绪和焦虑症状[17]。在长期遭受心理压力和创伤的病人中，损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)和核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)炎症小体是压力转变为危险信号启动炎症反应的关键中介[18-19]。在无细菌、病毒、真菌等特定病原微生物存在时，模式识别受体通过DAMPs识别压力源或创伤等内源性危险信号，启动炎症反应。炎症小体被认为是生理和心理应激反应的关键中介，NLRP3炎症小体是位于胞质中的模式识别受体NLR家族中的一员，由胞内固有免疫受体NLRP3、接头蛋白ASC和蛋白酶Caspase-1为核心组成的多蛋白复合物。心理应激通过与NLRP3受体结合，激活NLRP3炎症小体，使Caspase-1成熟，Caspase-1进而启动炎症激活的级联反应，使促炎因子IL-1β及IL-18活化，并诱导炎症过程中其他炎性因子的释放，参与神经免疫、神经炎症及神经重塑[20-21]。杏仁核是大脑情绪调节中最重要的区域，神经成像发现炎症不仅增加了杏仁核的活性，而且杏仁核对压力的敏感度增加也与炎性因子的产生有关[22]。杏仁核对压力的敏感度越高，炎性因子就越多，越影响杏仁核的活动，从而对与焦虑障碍相关的神经回路产生炎症的前馈效应[23]。背内侧前额叶皮质(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)可调控基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)，促进焦虑和恐惧行为的发生[24]；功能性相关分析表明，dmPFC-杏仁核之间耦合较强的个体，对应激源的炎症反应也较强[22]。近期Lancet杂志上发表的一项队列研究发现[25]，感知压力与杏仁核代谢活动相关，而杏仁核活动是心血管疾病事件独立而强有力的预测因子，这一联系主要由增加的骨髓造血功能及动脉炎症介导。炎症反应在冠心病以及焦虑的发病中均具有重要作用，焦虑涉及以杏仁核为中心的相关中枢神经回路的调控，众多炎症通路涉及杏仁核功能受损，这可能对冠心病合并焦虑的部分发病机制做出解释。

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2.2 内皮功能障碍 内皮功能不全可通过下列途径在冠心病尤其是动脉粥样硬化和血栓早期形成和发展阶段的病理生理机制中起关键作用[26]：①导致冠状动脉血管张力调节机能受损；②加速冠状动脉血管壁重塑过程；③促进血小板活化和聚集；④促进单核细胞和中性粒细胞活化和黏附。焦虑、抑郁、愤怒、恐惧在内的情绪障碍都可造成内皮损伤，影响肱动脉血流介导的舒张反应(flow-mediated dilation，FMD，反映血管内皮功能的无创性研究方法)，从而引发心血管事件[27]。一项研究焦虑抑郁情绪对血管内皮功能影响的临床试验[28]表明，焦虑抑郁组的FMD较非焦虑抑郁组降低(P<0.05)，且在调整收缩压、糖尿病、心率、低密度脂蛋白胆固醇等混杂因素的影响之后，FMD与焦虑抑郁评价量表得分均呈独立正相关(P<0.05)，且进一步研究表明，较高的特质焦虑通过交感神经活动异常降低FMD[29]。内皮祖细胞(circulating endothelial progenitor cells，EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，当内皮损伤时，可从骨髓迁移至外周血循环中参与损伤血管的修复。研究发现伴有焦虑状态的急性冠脉综合征(ACS)病人较不伴有焦虑状态的ACS病人，EPCs数量明显减少，且EPCs的数量与焦虑、抑郁严重程度密切相关[30]。

2.5 载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因多态性 ApoE是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程。人群中有6种不同的ApoE表型：3种纯合子(E2/2、E3/3、E4/4)和3种杂合子(E3/2、E4/2、E4/3)。研究表明，ApoE不仅与动脉粥样硬化及冠心病的发生发展有关，还与阿尔茨海默病等神经心理疾病相关。动物实验发现，与野生型小鼠相比，E4小鼠具有更强的焦虑样和恐惧行为，且E4小鼠海马内活性氧的生成较野生型小鼠更多，进一步推测E4小鼠海马内活性氧生成增多可能是导致其焦虑水平升高和恐惧条件反射增强的原因[37]。戚厚兴等[38]通过研究冠心病病人焦虑情绪与ApoE基因多态性发现，焦虑组ε4等位基因频率高于无焦虑组和对照组(26.0%与13.6%，26.0%与10.4%；P<0.05)，焦虑组E4/4基因型频数高于无焦虑组(4与0，P=0.032)，焦虑组E3/4基因型频数高于对照组(17与8，P=0.018)，冠心病病人中ε4等位基因携带者的焦虑评分及总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显高于非ε4等位基因携带者，也提示ApoE ε4等位基因可能对冠心病病人焦虑情绪的发生起到了促进作用。冠心病合并广泛性焦虑障碍病理生理学机制见图1。

2.4 自主神经功能紊乱 心脏自主神经与机体维持血压平衡和稳定的心动周期变化密切相关，自主神经系统平衡对维护心血管整体健康具有重要意义。心率变异性(heart rate variability，HRV)是指逐次心动周期差异的变化情况，是评估自主神经功能的最有价值的非侵入性诊断方法，可以有效反映心脏窦房结自主神经系统中交感神经和迷走神经的活性。HRV下降是指副交感神经支配减少使心脏暴露于交感神经的无对抗刺激，交感神经过度激活是严重不良心脏事件的重要预测因子。广泛性焦虑障碍与较低的迷走神经控制有关[35]，焦虑病人HRV降低，可能会增加与冠心病和心律失常相关的心血管疾病死亡风险[36]。

2.3 血小板功能异常 在动脉粥样硬化形成过程中，内皮损伤，血小板活化，启动内源性凝血途径，最终形成血栓，加速冠心病发生、发展过程。血小板含有大量5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，5-HT系统紊乱将造成许多行为障碍，如焦虑、抑郁、自我攻击行为。血小板与中枢神经单胺系统在生化方面有许多相似性，特别是在5-HT的摄取、储存和代谢方面，血小板和大脑5-HT能神经元的5-HT2A受体亦有相似之处，而血小板和大脑的5-HT转运体(serotonin transporter，SERT)更是由同一基因编码[31]。研究证实，在焦虑和