结节性类天疱疮研究进展

姚香君 王再兴

安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科，合肥，230032

1981年Yung报道了一位皮损为结节性痒疹的59岁女性，并命名该病为结节性类天疱疮(PN)。本病并非简单的结节性痒疹合并类天疱疮，而是类天疱疮一个罕见的亚型，由于皮损不典型，导致临床上很难诊断，容易误诊为结节性痒疹。本文梳理了近年来的相关文献，从以下几个方面对该病进行介绍。

1 流行病学

目前国内有完整临床资料的报道共37例，男女比例为1∶1(男性患者19例，女性患者18例)，以中老年患者常见，年龄最小的患者为18岁女性，已有报道的合并症为糖尿病、高血压、嗜酸粒细胞增多症，其中1例有肿瘤病史[1]。而国外有学者统计显示该病男女比例为1.8∶1，平均发病年龄为66.2岁[2]，最小的患者年仅11岁[3]。黄种人和黑种人占国外已有报道的49%。有三分之一的患者合并自身免疫性疾病[2]，包括自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎[4]等，同样的也有少数合并糖尿病、银屑病、嗜酸性细胞增多症[5]，也有患者既往有皮肤病病史如湿疹[6,7]。

2 病因及发病机制

目前该病的发病机制尚不清楚，可能与药物、自身免疫、其他疾病[8]等相关，但大部分患者病因尚不明确。Yoshimoto等[9]命名了该病，认为由反复刮擦皮肤和基底膜的物理创伤诱导类天疱疮自身抗体的产生。有学者报道了一例患者在结节性痒疹发生20个月后BP180 IgG抗体转阳，考虑到患者反复搔抓引起皮肤糜烂，故认为刮擦和局部炎症导致基底膜上的新表位暴露，最终导致类天疱疮抗体的产生，但这仍无法解释为什么部分患者在出现痒疹之前出现水疱；除相关物理因素外，有学者发现常用的降压药物硝苯地平导致结节性类天疱疮[10]，也有研究者报道了一例使用依那西普导致的结节性类天疱疮，该患者在使用依那西普治疗类风湿性关节炎期间出现结节性痒疹，后确诊为结节性类天疱疮，停用依那西普后皮损消退，研究者认为TNF-α抑制剂可能选择性抑制细胞毒性T细胞反应进而导致抗体产生[7]。Amber等[11]报道了一例在进行了数次补骨脂素联合A波段紫外线(PUVA)治疗后结节性痒疹患者出现了水疱，认为PUVA加速了患者结节性痒疹演变成水疱的进程。

作为大疱性类天疱疮一个亚型，BP180和BP230在结节性类天疱疮中也是特异性抗体，直接免疫荧光(DIF)提示BP180和BP230均可为阳性，定量也明显高于正常值(131.82 U/mL和55.5 U/mL)[12],近年来的报道中BP180和BP230多采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，此方法也可用于测定随访患者的自身抗体。有学者报道了一例进行了两次皮肤活检的结节性类天疱疮，患者在2个月内四肢及躯干出现了结节性痒疹伴有表皮脱落，首次行活检病理提示角化过度、角化不全且炎性细胞浸润真皮层，同一皮损处的DIF阴性，BP180和BP230也是阴性，但伴有血清IgE的升高(2002.9 IU/ml)。2个月后患者出现荨麻疹斑块，不伴水疱，新皮损处的病理活检提示局灶性角化不全、海绵状突、表皮下大疱以及淋巴细胞和中性粒细胞浸润。DIF显示沿基底膜的线性C3沉积物，同时血清中BP180为阴性，BP230抗体阳性(79.0 U/mL)[6]。Zhang等[13]检测了一例诊断结节性类天疱疮患者的循环IgG，BP180和BP230存在明显异常(134 U/mL和104 U/mL)。Hattori等[6]报道了一例有6年大疱性类天疱疮病史的67岁女性BP180滴度范围为20～50 U/mL，其四肢及躯干出现结节性痒疹，结合病理结果后诊断为结节性类天疱疮，此时患者BP180滴度轻度升高，范围为40～50 U/mL。可见BP180和BP230的定量与定性都与结节性类天疱疮有着密切的相关性，但有病例报道提示结节性类天疱疮也可出现前述两者其一阳性的情况[14]。此外，结节性类天疱疮中自身抗体识别的靶表位是BP180 NC16A结构域内的MCW-1区域，也有学者认为出现水疱与BP180 NC16A结构域是否阳性并无一致性，但此为个案报道，进一步证实仍需要一定样本量[14]。有趣的是，除外BP180和BP230，血清IgE水平也与结节性类天疱疮有一定的关系。有学者报道了一例因银屑病皮疹复发就诊的患者，查血清IgE 14 609 IU/mL，治疗过程中出现大量的结节性痒疹随后伴有水疱，诊断为结节性类天疱疮，复测血清IgE大于150 000 IU/mL，治疗后4个月血清IgE降至5274 IU/mL[9]，但具体相关性仍需要进一步研究证实。比较少见的是，Asahina等[15]报道了一例结节性类天疱疮患者皮肤活检DIF中提示BP180 NC16A结构域IgE抗体阳性而IIF检测到BP230 IgA，作者认为前者抗体与疾病活动度相关，而IgA抗体可通过交联IgA免疫球蛋白受体(FcαRI)募集中性粒细胞，推测IgA抗体可能与中性粒细胞浸润相关。

3 临床表现

皮疹主要为结节性痒疹，可以与水疱同时出现，也可早于或晚于水疱，潜伏时间平均为23.6个月[2]，水疱可出现在皮损处或者累及正常皮肤，尼氏征阴性[10]；患者也可表现为仅有结节性痒疹。比较少见的是，Hattori等[6]报道一例女性患者，6年前患者皮损表现为红斑和水疱，完善病理后诊断为大疱性类天疱疮，而此次就诊原因为痒疹，且痒疹在患者红斑和水疱消退后出现，最终诊断为结节性类疱疮。临床表现不够典型，这一点恰恰是该病在临床上难以诊断的原因。皮疹多分布于四肢及躯干，也有个案报道提示口腔黏膜[15]、头皮[16]的累及，口腔黏膜的累及并没有大疱性类天疱疮常见。

4 诊断与鉴别诊断

由于该病于临床上很难诊断，故需要借助病理、免疫荧光、盐裂[9，17]及ELISA的结果。皮损方面，有学者比较结节性类天疱疮和结节性痒疹的病例报道得出：相比于结节性痒疹，结节性类天疱疮的皮疹可有红斑，而且大多数病灶显示出更大的糜烂和溃疡区域。但本病皮疹不典型，需要与结节性痒疹鉴别。结节性类天疱疮病理表现多与大疱性类天疱疮一致[17]。典型表现为角化过度、棘层肥厚、海绵状血管扩张、表皮下基底膜带大疱形成以及真皮层可见嗜酸粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞多种炎性细胞浸润，而结节性痒疹病理表现主要为表皮嵴不规则地向真皮增生，真皮内非特异性炎症[18]。另外，该病的DIF在病灶周围皮肤的基底膜区域有IgG(包括IgG1、IgG2、IgG4)和/或C3的线性沉积，间接免疫荧光(IIF)提示抗基底膜抗体IgG滴度升高，可有少见的IgA，盐裂间接免疫荧光检查则显示抗体在表皮侧沉积[3]。Matsudate等[16]认为该病病理表现基底角质形成细胞的空泡变性、嗜酸粒细胞浸润以及BP180阳性(强调使用ELISA)对于鉴别结节性痒疹还是结节性类天疱疮中有指导意义。值得注意的是，结节性痒疹的老年患者，BP180和/或BP230可为阳性，特点是滴度偏低(尤其是BP180滴度小于30 U/mL)，DIF或者盐裂表现为检测不到基底膜区域IgG，故需要结合DIF和盐裂的结果，排除假阳性的情况[19，20]。

5 治疗

有学者研究了12位结节性痒疹及3位结节性类天疱疮患者联合使用非索非那定、孟鲁斯特钠的效果，73.3%的患者体现了疗效，2位结节性类天疱患者在治疗过程中皮损面积及瘙痒程度均有不同程度的下降[21]。但结节性类天疱疮治疗仍缺乏规范全面的大数据研究。其常用的治疗方案为系统性使用糖皮质激素，常用的有甲泼尼龙、泼尼松龙，逐渐减至小剂量维持，有时需要联合使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤[22]、氨苯砜[6]、环磷酰胺等[3，12]，也可联合卤米松霜剂或丙酸氯倍他米松乳膏外涂[13]，有学者选择糖皮质激素联合窄带紫外线B光线疗法[6]。若治疗效果不佳，有学者选择使用静脉注射人免疫球蛋白冲击治疗(2 g/kg，每次5天，连续使用5个疗程)。有个案报道中学者使用磺胺甲氧哒嗪[23]或孟鲁斯特钠联合盐酸非索非那定[2]有一定疗效。比较特殊的是，有学者报道一例罕见的FOXP3基因突变导致的X性连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(IPEX)，在全身出现结节性痒疹诊断为结节性类天疱疮后使用利妥昔单抗(375 mg/m2)治疗，皮疹得到缓解[24]。但这一治疗方案是否成为常规方案仍待进一步研究。

总而言之，临床上对于有广泛结节性痒疹的老年患者，尤其是对局部外用糖皮质激素无效的患者,都应当考虑到本病的可能，予以完善相关病理及自身抗体的检测。该病的相关发病机制、治疗等尚未完全明确或完善，有待大数据的进一步研究和证实。