浅谈几种中药提取物对镉中毒引起的神经细胞损伤的修复作用

吴美谕，游升东，李月，殷华

云南中医药大学，云南 昆明 650500

1817 年，镉（cadmium, Cd）被德国科学家F.Stromeyer和K.S.L.Hermann发现后，被广泛用于工业生产，至今为止Cd的利用与人类生活密不可分，但Cd被开发和加工的过程中会给生产环境和生态环境带来污染[1]。

Cd是银白色有光泽的二价重金属，具有韧性和延展性，它对人体来说是一种非必需且有毒的元素，且因其生物半衰期长，具有较强的生物效应，可通过直接接触或通过食物链积聚在人体体内，对健康影响较大，特别是对神经的毒性作用，因Cd可引起中枢神经系统（Central nervous system, CNS）的形态变化和功能异常，会导致记忆力减退和智力发育迟缓等[2]，可诱发阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等CNS疾病[3]。

有调查发现[4]，在甲壳动物、海藻、谷物、蔬菜等食品中发现大量的镉，吸烟也是染镉的重要来源[5]。流行病学调查发现[6,7]，职业镉接触者染镉中毒后的最初表现为头痛、头晕的类神经症状，随后出现记忆力下降、记忆力下降、易激惹、攻击性行为等神经功能障碍症状。有研究[8]在动物实验中，发现染镉90天后的大鼠血脑屏障被破坏，Cd进入CNS并累积，造成神经细胞毒性损伤和运动神经元功能损伤，表现出神经行为活动紊乱[9]。

图1 Cd的神经损伤机制

1 Cd的神经损伤机制（见图1）

1.1 Cd2+打乱细胞内钙稳态[10]机体内环境中普遍有Ca2+的存在，Ca2+的稳态是细胞内环境稳态的重要条件，Ca2+参与了神经传导、递质释放等生理过程，且与神经元的生长和轴突的延长都有密切关系。因Cd2+与Ca2+的半径相似，通过占据Ca2+通道进入细胞内，竞争Ca2+的ATPase结合位点，抑制其活性，阻止Ca2+外流，细胞内Ca2+浓度升高，且Cd2+可替代Ca2+与钙调蛋白结合，直接或间接激活某些与钙相关的酶类及信号传导通路，干扰正常的胞内信号传递系统[11]。因Cd2+也能取代Ca2+与肌动蛋白、微管、微丝相结合，破坏细胞骨架，对细胞形态、功能及神经细胞的轴突生长有不利影响。

1.2 金属硫蛋白的参与 金属硫蛋白（metallothionein，MT）是一类具有高诱导特性的低分子量金属结合蛋白，普遍存在于生物体内，其结构高度保守，易与镉、锌和铜结合[6]。当生物体大量染镉后，体内的MT与镉结合成复合物，在体内蓄积，影响神经细胞的正常功能。

1.3 氧化应激损伤 Salem等通过实验证明了Cd暴露改变了大鼠脑内的抗氧化酶活性并诱导了氧化性DNA损伤，且认为氧化应激引起的神经损伤与脂质过氧化密切相关。Agnihotri等以0.1、0.5、1.0、2.0 mg/L氯化镉喂食瑞士白鼠，发现鼠脑中蓄积的丙二醛最多，显示脑对Cd所致氧化应激的抵抗最为脆弱。这也进一步说明了氧化应激对神经细胞带来的不良影响。

1.4 细胞凋亡 Cd能调控线粒体通路相关基因，诱导神经细胞凋亡，Hossain等报道Cd暴露通过线粒体通路引起少突神经胶质细胞凋亡，引起核浓缩、在核小体间断裂，Bax由细胞浆转移至线粒体表面，CytC释放，Caspase-9和3激活。

1.5 相关信号通路的参与 Fas/Fas L信号通路是参与细胞凋亡的关键通路，袁燕等[7]以PC12细胞为观察对象，发现Cd可通过Fas/FasL信号通路诱导PC12细胞凋亡，使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸，对此过程中受损的PC12细胞具有保护作用。有研究发现染镉的大鼠海马区细胞磷酸化p38（MAPK）表达增高，使用p38抑制剂后，Cd对细胞活性损伤加重，这说明了MAPK信号通路参与了Cd作用的神经毒性。另外，Cd可降低神经细胞mTOR通路的上游因子的活化水平，进一步增高神经细胞凋亡率，加剧胞核形态改变[8]。

2 某些中药提取物可以帮助修复重金属诱导的神经细胞损伤

2.1 虫草素 虫草素（cordycepin）是指从蛹虫草原浆液中分离得到的一种核苷类化合物，具有抗炎、抗菌和提高免疫力等药理活性[10]。蛹虫草作为一种真菌吸附剂，被作为重金属的生物治理法备受关注。虫草素可影响CNS的功能[10]，对不同因素刺激诱导的神经损伤具有保护作用，包括重金属染毒导致的神经细胞损伤。姜新[10]等在细胞实验中发现，虫草素可减少细胞氧化应激，通过内源性以及fas受体途径抑制caspase-3的激活而抑制细胞凋亡，从而起到保护神经细胞的作用。

2.2 雷公藤红素 雷公藤红素（tripterine），是中药雷公藤的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、抗氧化和抗凋亡等多种生物保护效应。有研究发现，在Cd诱导的神经细胞凋亡实验中，雷公藤红素可以显著减弱神经细胞Caspase-3的活化，提高细胞存活率，减轻细胞的形态改变程度和减少核断裂。

2.3 白藜芦醇 白藜芦醇（resveratrol）是中药大黄、虎杖等的主要活性成分，也存在于花生、葡萄等常见食物中。白藜芦醇具有神经性保护作用。细胞实验中证实了白藜芦醇可以通过NOX2-ROS依赖的Akt-Erk通路抗Cd诱导的神经细胞凋亡。

2.4 蕨麻多糖 蕨麻多糖（potentilla anserine polysaccharide, PAP）是蕨麻的活性成分之一，具有抗氧化、抗缺氧的作用，因其抗氧化药效，可缓解Cd毒所致的氧化应激反应，故其对神经也具有保护作用。PAP能拮抗Cd诱导的神经毒性，抑制氧化应激反应，稳定细胞内钙离子平衡，因Cd神经毒性还与细胞凋亡相关，PAP还可以一定程度上减少神经细胞的凋亡。

3 结语和展望

本文简单介绍了Cd对神经带来的不良影响，以及镉的毒性机制，简要介绍了虫草素、雷公藤、白藜芦醇对Cd诱导的神经细胞的积极作用。中药是中华文化的智慧宝库，在历史长河中对中华民族的健康发展发挥着不可替代的作用，在防治疾病方面有许多西药无法比拟的优势，中药提取物治疗神经系统疾病的优势也逐渐被重视，为临床治疗神经系统性疾病提供了更多的思路和选择，开发更多的中药提取物作为重金属解毒剂必将成为未来神经药理学领域的趋势。