卒中后抑郁发病机制及临床表现的研究进展

吕易坤 综述 刘安祥，张骏 审校

遵义医科大学附属医院神经内科，贵州 遵义563000

脑卒中是多种脑血管疾病的严重表现形式，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点[1]，是世界上第二位的致死病因，也是致残率最高的疾病[2]。近年来卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)越来越多地受到关注。有研究证实首次脑梗死3个月后约41.1%的患者会发生PSD[3]。PSD 严重威胁着脑卒中患者的生命健康，相关数据显示其致残率和病死率高达70%～90%[4]，同时也给脑卒中患者及家庭带来巨大的经济负担。能够早期识别PSD 并对其进行早期的诊治对降低PSD患者的死亡率具有重要的意义。因此，进一步了解探寻PSD 的相关发病机制及临床表现就显得尤为重要。本文将对PSD 相关的发病机制及临床表现做一综述，提高临床对PSD 的认识，从而更好地指导PSD的防治。

1 发病机制

1.1 社会心理学机制 脑卒中患者的生活质量会有严重的下降，在发病过后会遗留的诸多问题在一定程度给患者造成了心理负担，从而加速了卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的发生与发展。如自理能力的下降、劳动能力的丧失、社交能力的受限、认知功能的下降、家庭负担的增加、吞咽困难、言语不利及外貌的变化等问题。认知功能障碍、社会的支持度较低、个人收入的不乐观以及既往脑卒中病史均是PSD发生的危险因素[5]。研究显示发生抑郁后的患者躯体和社会功能明显下降，患者的疾病复发率和死亡率上升，严重影响了患者的神经功能和日常生活能力，进而加重了家庭的经济负担[6]。脑卒中后容易导致PSD的发生，反过来PSD也会加重脑卒中患者的认知功能障碍，进而延缓患者脑卒中后的康复进程[7]。

1.2 多种因素共同影响机制 个人生活习惯、脑卒中病灶的大小及部位、环境的变化以及其他不可抗拒的因素等影响着PSD 的发生发展。研究发现抑郁史、近期负性生活事件、家庭不和谐、妇女、多发性脑卒中病变患者、合并复杂疾病、非妻子护理和前部病变等因素对脑卒中患者后期是否会出现抑郁现象的影响存在着显著的差异[8]。然而对于上诉诸多因素对于PSD 的发生是否有着决定性的作用？排除这些因素是否可以影响PSD发生？现在的研究数据尚不足，需要进一步研究，但可以肯定的是多因素在参与PSD的进展中具有重要的作用。因此，在临床存在上述PSD潜在危险因素的脑卒中患者要做到早发现、早诊断及早治疗。

1.3 神经内分泌机制 目前大多数研究者认为神经递质假说是抑郁障碍的可能发生机制，PSD作为一种比较特殊的抑郁状态，其也存在着多种神经递质的改变，无论是神经递质传导通路的破坏还是神经递质释放的增加或减少都可能是由于脑卒中病灶直接引起相应损害损失部位发生的神经递质紊乱导致。

1.3.1 单胺类神经递质 单胺类递质的代谢与急性脑卒中的发生引起神经组织受损害程度有着密切关系，单胺类神经递质的变化或相关系统功能障碍与抑郁症的发生也有着密切的关系[9-12]。研究发现脑卒中后脑内的5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(Ach)神经递质的异常变化与抑郁情绪的发生有关[12]。此外，SCHILDKRAUT等[13]与ANDERSEN等[14]早期也提出了一系列学说认为脑卒中后神经递质的改变与抑郁发生密切相关。PSD 与脑卒中部位存在明确关系，在大脑左侧半球、前部、皮层和多发病灶区域易发生PSD[15]。一项临床研究发现抑郁的脑卒中患者的血浆及脑脊液中单胺类神经递质低于非抑郁的脑卒中患者，左前病变患者的血浆和脑脊液中单胺类神经递质的水平低于左前病变患者，前病变患者血浆和脑脊液中单胺类神经递质的水平较低[16]。综上，PSD发病率与脑卒中病灶有着密切的关系，脑卒中患者单胺类神经递质降低的程度与脑卒中病灶定位有关，不同部位的损伤单胺类神经递质的降低有着不同的变化。

1.3.2 神经营养因子 脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养因子的一部分，是中风后神经元再生的关键因素。研究表明BDNF 与PSD 的发生发展有着密不可分的关系[17-18]。傅晓燕等[19]发现在PSD 大鼠模型的海马中BDNF 的过度表达可以减轻PSD 的抑郁感，发挥出神经保护功能。对PSD 模型大鼠进行抗抑郁药物干预后发现大鼠的抑郁症状减轻，并且检测海马中的BDNF 蛋白表达也明显增加[20]。赵轲等[21]研究发现血清中的BDNF 表达水平与焦虑呈负相关，BDNF 在血清内的表达水平是抑郁症的一项重要指标，可作为PSD早期发现和预防的重要血清生物标记物。综上，BDNF 与PSD 存在密切联系，是PSD 预后良好的一个重要指标，BDNF 的进一步研究可能成为PSD 患者的一个潜在治疗靶点。

1.3.3 炎性因子 发生缺血性脑卒中后主要的血清炎症因子会升高，且与病情的严重程度成正相关[22]。在脑卒中患者疾病进展过程中，炎性因子发挥着重要功能，PSD 作为脑卒中患者的常见并发症之一，患者血清炎症因子的变化是否与PSD 的预后有相关性？康笑等[23]通过研究发现PSD模型大鼠的血清中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素1β (IL-1β)含量明显增加。PSD 患者血清部分白细胞介素(interleukin，IL)、超敏C-反应蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)、TNF-α水平显著升高，并且在轻度、中度、重度抑郁患者血清中的水平依次升高，提示上述炎性因子可能参与PSD 的发生发展，并且水平不同的高低反映PSD 患者抑郁程度[24]。另外还有证实脑卒中后抑郁患者血清中白细胞介素10 (IL-10)明显低于健康者，而hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8均明显高于健康者[25]。因此，上述研究提示炎症因子的变化与PSD的发生发展相关，但各类炎性细胞因子在PSD 中怎么样发挥作用以及各炎性细胞因子之间在PSD中的相互作用需要进一步研究。

2 临床表现

PSD 临床表现多样，在认知功能方面曾有研究发现脑卒中后抑郁会加重患者认知功能障碍，患者抑郁状况与认知功能呈负相关[26]。《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[27]将脑卒中后抑郁患者的症状分为核心症状和非核心症状，其中核心症状一般表现为精力的减退、对事物或事情不再提起兴趣、成天闷闷不乐、郁郁寡欢甚至有过自杀的念头等，而非核心症状则表现为体质量减轻、失眠多梦、焦虑及自责等其他表现。张瑛[28]选取了100多例临床脑卒中患者作为观察组且将其分为无抑郁、轻度抑郁、中度抑郁和重度抑郁4 个等级，再将这些患者按照神经功能缺损程度分为轻度功能缺损、中度功能缺损及重度功能缺损3 个等级，后将抑郁程度与神经功能缺损程度对应起来研究抑郁发生的严重程度与脑卒中损伤部位的关系，最后研究发现脑卒中患者缺损程度越严重，抑郁发生率也就越高。此外，吴祖舜等[29]在对299 例PSD 患者研究中按照临床表现和Hamilton 抑郁量表评分将这些患者共分为轻、中、重度抑郁症，观察发现轻度抑郁症患者主要表现为头痛失眠、过度思虑、注意力不集中等；中度抑郁症患者主要表现为言语减少且说话缓慢、内心情绪的不稳定、衣衫不整等；而重度抑郁症患者则表现为内心极其绝望、不言不语、曾出现自杀的想法或者要求安乐死等。综上，PSD患者在临床表现上一定程度会受到神经功能缺损程度的影响，PSD的核心症状与非核心症状在不同患者中的表现比较相似，而对于其他非典型表现来说，由于体质及患病程度的不同，PSD患者在细微临床症状上可存在不同的差异。

3 诊断

在临床中对于PSD 的诊断大多都是结合卒中病史及抑郁的表现，加以相关量表的评分进行诊断。目前研究中主要涉及的量表包括自评量表和他评量表，其中自评量表包括Zung 抑郁自评量表(zung self⁃rating depressive scale，SDS)、流调用抑郁自评量表(center of epidemiological studies⁃depression scale，CES⁃D)、9项患者健康问卷(patient health questionnaire，PHQ⁃9)等；他评量表包括汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(montgomery⁃asberg depression scale，MADRS)等[28，30]。在精神障碍的诊断和分类系统中，至今没有一个确切的PSD诊断和分类标准，国内外专家就PSD的诊断到目前尚未达成一致共识，一贯对于PSD的诊断都是套用抑郁症的相关诊断标准或临床量表，在实际临床工作中，卒中患者功能往往受限，给临床的评估造成了困难。由于PSD 诊断标准的不明确，部分临床医师不能及时、正确识别而耽误患者治疗，导致预后不好。因此，国内外统一PSD 诊断标准及标准化的临床评估量表是目前临床需要解决的问题。

4 结语

PSD 患者的临床表现多种多样，脑卒中不同病灶、不同程度抑郁均会造成不同的临床症状。就PSD症状而言，有着个体差异性表现，而首发症状与诊断必要条件需要更合理的制定。

目前就PSD的发病机制并未有一个明确的共识，现在仅仅存在着可能的机制或学说。想要全面研究PSD 发病机制，需要从抑郁与脑卒中两方面入手，并不仅仅是一个单独的联系，复杂且繁琐，其生物学的异常及神经递质间的相互联系涉及到体内的多个系统，仅仅单一的从某个系统或者某一方面的发病机制入手不能得到完美的阐述，也不能进行完整的表达。PSD在神经生物学方面虽然取得了一定的研究进展，但并未完全阐明其发病的本质，碎片式的研究没有联系在一起，终究不能形成一个体系。因此，探讨神经细胞信号通路对神经递质调控的影响，进而揭示它们在PSD 发生机制中的作用或将成为目前国内外研究的热点。社会心理学机制的研究仅仅停留在表面，不同程度PSD 患者心理变化的不同与神经生物学机制是否有着某种特殊的联系，更要依靠心理精神专业的把握，运用其更加全面的专业知识进行对PSD患者的心理介入，采用生化检验等技术检验不同层面的PSD生化指标，比较其差异与心理异同是否存在相关性。总之，PSD病因不清，发病机制复杂，研究出其本质可以更好的就临床卒中患者预后提供良好的治疗方案，降低PSD发病率及卒中患者死亡率。