中性粒细胞淋巴细胞比值与急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后无复流相关性研究

亢爱春，李阳，季汉华，樊泽元

随着人们生活方式的转变及我国社会人口老龄化进程的推进，流行病学调查显示[1]，冠心病（CHD）的发病率呈逐年上升的趋势。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是导致CHD患者死亡的主要原因，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前临床用于治疗STEMI的最为安全、有效的方式之一，显著降低了致残、致死率，改善患者预后[2，3]。然而，即使在冠状动脉（冠脉）再通后，仍有12%~29%的STEMI患者没有观察到足够的心肌再灌注，即出现“无复流现象”，出现无复流的患者发生充血性心力衰竭、顽固性心绞痛、恶性心律失常、心源性死亡等不良心血管事件的几率明显升高，严重影响患者的短期、长期预后及病死率[4]。无复流的病理生理学机制目前尚未完全明确，由多因素综合作用产生。众所周知，炎症反应在CHD的发病和进程中起到重要作用。中性粒细胞和淋巴细胞作为新近提出的白细胞分型中的重要亚型，其比率（NLR）是全身炎症反应的标志物之一，多项研究显示[5-7]，NLR是STEMI等多种心血管疾病近、远期预后的独立预测因素，但目前探讨NLR与无复流关系的研究尚不多见。本研究选取北京大学民航总医院心内科行PCI的STEMI患者，观察NLR对PCI后冠脉无复流的预测价值，为STEMI患者的早期危险分层提供参考，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2017年1月于北京大学民航总医院心内科收治的行冠脉造影检查并行PCI治疗的STEMI患者198例，纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化和冠心病学组修订的《2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南解析》中STEMI的诊断标准[8]；②患者于症状出现12 h内行PCI。排除标准：①入院前24 h内接受溶栓治疗；②合并有脑血管意外或外周血管疾病；③贫血（血红蛋白＜100 g/L）和造血系统疾病、近1个月有输血史、合并血液系统疾病；④患有急、慢性感染性疾病者、慢性炎症性疾病患者；⑤肝、肾功能严重不全者；⑥合并其他严重心瓣膜病、风湿性心脏病、先天性心脏病、心肌病等；⑦自身免疫性疾病患者；⑧恶性肿瘤患者等；⑨病例资料不全，数据脱落、失访者等。所纳入的198例患者中，男性120例，女性78例，年龄（35~82）岁。本研究经过我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法所有患者入院后排除抗血小板聚集治疗禁忌后，即刻留取肘静脉血送检，采用血液全自动分析仪（仪器厂家：希森美康医用电子（上海）有限公司，型号：XN-9000A）行中性粒细胞计数（N）、淋巴白细胞计数（L）和NLR分析，并行18导联心电图、血常规、心肌损伤标记物、生化和凝血功能等术前常规检查。术前给予阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷300 mg口服双联抗血小板聚集治疗，静脉注射普通肝素（70~100）IU/kg。行冠脉造影术，明确梗死相关罪犯血管。按照“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”及患者血栓负荷及冠脉病变情况，如必要则应用血栓抽吸、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，行PCI。

3位副高职称及以上的介入医师根据心肌梗死溶栓治疗（TIMI）分级标准[9]，对梗死相关血管行PCI后的冠脉血流灌注、血栓负荷进行评估分级。以TIMI血流≤2级为冠脉无复流，将患者分为无复流组和正常血流组（TIMI血流3级）。比较两组患者的一般资料、临床特征、生化指标（血糖、血脂、血常规、肝肾功能等）、心肌损伤标志物、心脏结构及功能情况、冠脉造影特征及治疗情况等。

1.3 统计学分析所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料以均值±标准差表示，采用t检验，计数资料以例数（百分数）表示，采用χ2检验，多因素相关性采用多元Logistic回归分析，采用绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）来评估NLR对PCI后无复流的预测效能。以P＜0.05为有差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 无复流组和正常血流组患者基线资料比较198例患者中，出现无复流39例（19.7%），正常血流患者159例（80.3%）。无复流组有冠脉疾病史的患者比例高于正常血流组。无复流组患者超敏C-反应蛋白水平高于正常血流组。无复流组PCI前TIMI血流0级患者比例高于正常血流组，cTNI峰值高于正常血流组。无复流组患者中性粒细胞百分比高于正常血流组，淋巴细胞百分比低于正常血流组，无复流组NLR高于正常血流组。无复流组患者病变血管数高于正常血流组（表1）。

2.2 NLR对冠脉无复流的预测价值采用ROC曲线分析NLR对冠脉无复流的预测价值，如图1所示，曲线下面积为0.764，95%CI：0.683~0.845，cutoff值为3.25，敏感度为78.8%，特异度为70.5%。

表1 无复流组和正常血流组患者临床资料比较（±s）

表1 无复流组和正常血流组患者临床资料比较（±s）

注：CK-MB：肌酸激酶同工酶；NLR：中性粒细胞和淋巴细胞比值

项目 无复流组（n=39）正常血流组（n=159）t值或χ2 P值平均年龄（岁） 57.4±9.8 55.8±10.1 0.89 0.374男性（n，%） 23（59.0） 97（61.0） 0.05 0.816体质指数（kg/m2） 24.5±2.8 24.9±3.0 0.76 0.451吸烟（n，%） 27（69.2） 103（64.8） 0.28 0.600合并高血压（n，%） 21（53.8） 76（47.8） 0.46 0.498合并糖尿病（n，%） 16（41.0） 59（37.1） 0.20 0.651既往冠脉疾病史（n，%） 14（35.9） 24（15.1） 8.74 0.003 Killip分级＞1（n，%） 9（23.1） 33（20.8） 0.10 0.751总胆固醇（mmol/L） 5.52±1.21 5.48±1.17 0.19 0.850三酰甘油（mmol/L） 1.51±0.54 1.47±0.62 0.37 0.712低密度脂蛋白（mmol/L） 3.10±0.84 3.26±0.75 1.17 0.245高密度脂蛋白（mmol/L） 1.18±0.25 1.14±0.27 0.84 0.402超敏C-反应蛋白（mg/L） 52.37±16.22 31.45±15.73 7.40 0.000血肌酐（μmol/L） 76.5±10.9 78.8±11.3 1.15 0.253 CK-MB峰值（ng/mL） 125.7±35.8 133.4±48.2 0.94 0.351 cTNI峰值（μg/L） 73.7±38.4 59.5±32.7 2.35 0.020左室射血分数（%） 47.5±8.8 49.6±9.3 1.28 0.203 PCI前TIMI血流0级（n，%） 30（76.9） 84（52.8） 7.44 0.006血小板计数（×109/L） 172.3±18.7 178.1±16.2 1.94 0.054白细胞计数（×109/L） 8.4±2.5 7.8±2.3 1.43 0.153中性粒细胞百分比（%） 73.5±7.6 64.4±7.8 6.56 0.000淋巴细胞百分比（%） 16.7±5.2 23.5±5.5 6.99 0.000 NLR 4.8±1.5 2.9±1.3 7.93 0.000梗死相关动脉（n，%） 0.42 0.813前降支 20（51.3） 78（49.1）回旋支 12（30.8） 45（28.3）右冠状动脉 7（17.9） 36（22.6）病变血管数（n，%） 15.24 0.000单支病变 15（38.5） 114（71.7）多支病变 24（61.5） 45（28.3）置入支架（枚） 1.52±0.41 1.67±0.53 1.65 0.101

图1 NLR预测冠脉无复流ROC曲线

2.3 无复流发生的多元Logistic回归分析多元Logistic回归分析显示，既往冠脉疾病史， PCI前TIMI血流0级，NLR≥3.25，多支血管病变为冠脉无复流的独立危险因素（表2）。

表2 冠状动脉无复流的多元Logistic回归分析

3 讨论

STEMI作为临床常见的心血管事件，其临床治疗的关键在于快速恢复相关血流灌注。目前，随着PCI在STEMI患者治疗中的日益广泛开展，大大降低了患者的致死、致残率，改善了患者预后，但随之产生的无复流现象在临床中较为常见，由于“无复流”阻碍了心肌有效再灌注，其中相当一部分患者可能发展为恶性心律失常、慢性心衰、心脏性猝死等，因此，无复流已成为影响患者远期预后的重要影响因素[10]，备受关注。目前临床对于心肌无复流的治疗效果尚未令人满意，因此积极寻找心肌无复流特异性标记物，早期识别无复流的高风险患者，建立有效的预测防治系统，改善心肌微循环再灌注已成为STEMI治疗的重点和热点。

目前无复流的病因较为复杂，病理生理机制尚未完全明确，研究显示，与炎症反应、缺血性内皮功能损伤、微血管功能失调、氧化应激、缺血再灌注损伤、血小板聚集和微血栓形成等因素有关[11]。其中，炎症反应与无复流的发生密切相关。多项研究显示[12-14]，白细胞的各种亚型对无复流的发生发挥了至关重要的作用，首先，中性粒细胞介导了包括产生细胞毒性、血小板刺激因子、氧自由基、花生四烯酸衍生物、水解酶等一系列反应，中性粒细胞计数升高与心肌梗死面积、冠脉病变的严重程度、心血管不良事件等均具有密切的联系。研究显示[15]，在STEMI发生后，梗死区心肌发生急性期反应，急性期反应物、大量炎症介质释放，如高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等，补体系统激活，均会导致中性粒细胞与血小板发生复杂的相互作用，最终导致血小板活化、聚集，微血栓形成。Tanriverdi等[16]的研究显示，中性粒细胞计数升高与STEMI患者发生心血管不良事件风险密切相关。Wang等[17]通过临床研究发现，患者入院时的中性粒细胞计数是STEMI患者PCI后出现无复流的独立预测因素。

多项研究显示[2，11，12]，STEMI患者急性期的应激状态会导致下丘脑-垂体-靶腺轴、蓝斑-去甲肾上腺素能系统功能亢进，类固醇激素水平大幅升高，且由于本身的凋亡增加，导致淋巴细胞计数减少。淋巴细胞在炎症过程中发挥至关重要的作用，淋巴细胞计数与炎症反应呈现负相关，低淋巴细胞水平提示淋巴细胞的过度凋亡，机体免疫反应消极、免疫调节功能紊乱，容易发生内皮功能障碍，导致血小板活化、聚集，血栓形成，导致PCI后无复流发生风险升高。已有多项研究表明[5，7，15]，淋巴细胞计数减少是急性心肌梗死并发症、死亡等心血管不良事件的独立预测因素，与心血管疾病的不良预后密切相关。

NLR包含了两种白细胞亚型的信息，其升高可能不仅仅与中性粒细胞升高有关，也可能是由于淋巴细胞计数降低引起，其反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态，也是衡量全身性炎症反应、机体免疫反应的重要指标。中性粒细胞升高反映了系统炎症的恶化，而淋巴细胞降低则提示机体应激的加剧，较单一指标而言，NLR不仅可以综合中性粒细胞和淋巴细胞在反映冠脉狭窄程度上的优势，又可以弥补单一指标的不足，因此，能够更加系统、全面地反映机体的炎症、应激水平，对于心脏不良事件具有更高的预测价值。Yalcinkaya等[18]的研究显示，NLR的升高与CHD患者冠脉粥样硬化的进展速度密切相关，张光宇等[19]学者的研究发现NLR是冠心病的独立危险因素，可作为预测冠脉狭窄程度的指标。Papa等[20]的研究显示，NLR升高，冠心病患者发生心脏性死亡的风险增加。本研究通过对行PCI的STEMI患者NLR进行检测，旨在探索NLR水平与无复流的关系，结果显示，NLR水平越高，STEMI患者PCI后无复流现象的发生率越高，采用多元Logistic回归分析显示，NLR升高是STEMI患者行PCI发生无复流的独立危险因素。采用ROC曲线分析NLR对冠脉无复流的预测价值，曲线下面积为0.764，预测敏感度为78.8%，特异度为70.5%。

本研究的临床价值在于，NLR成本较低，操作简便，且对于STEMI患者进行NLR检查，对于预测无复流发生风险具有重要的意义，有效鉴别无复流的高风险人群，从而采取积极、有效的治疗手段等预防无复流的发生，改善患者的预后。但本研究样本量较小，仍需多中心、大样本、前瞻性研究进一步探索NLR与无复流之间的关系。此外，仅仅于术前进行了评估，如能采取动态监测及加强长期随访的方式，可能对预后判断具有更加积极的意义。

综上所述，NLR与STEMI患者PCI后无复流具有明显的相关性，对STEMI患者进行NLR检测，能够客观预测患者术后无复流的发生风险，有助于鉴别出PCI后发生无复流的高风险人群，对其采取积极的干预措施，改善患者的预后。