沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效研究

黄馨，黄银花，吴志坚

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等[1]。根据心力衰竭发生的时间、速度，分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭。沙库巴曲缬沙坦是国家食品药品监督管理总局批准的首个血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂，是治疗慢性心力衰竭的药物，2015年在美国获批，积累了大量的国外临床数据；该药2017年才在我国上市，相关研究较少，且多局限为心功能、运动能力等的观察，但对神经内分泌激素（如醛固酮、血管紧张素Ⅱ等）分泌影响的研究少见。因此，本研究除主要观察沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者的临床疗效、心功能指标、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、不良反应外，还检测了用药前后醛固酮、血管紧张素Ⅱ含量的改变，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月~2019年2月于福建医科大学附属三明第一医院干部病房入院治疗的122例慢性心力衰竭患者，随机分为治疗组61例和对照组各61例。慢性心力衰竭诊断标准：符合中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组、中国医师协会心力衰竭专业委员会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（2018）相关标准[1]。研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。对照组中男性33例，女性28例；年龄51~82岁，平均年龄（60.3±5.8）岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级11例，Ⅲ级35例，Ⅳ级15例。治疗组中男性35例，女性26例；年龄53~79岁，平均年龄（59.2±7.3）岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级12例，Ⅲ级38例，Ⅳ级11例。比较两组患者的一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：性别不限；临床诊断明确为慢性心力衰竭；左室射血分数（LVEF）≤40%； NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级。排除标准：存在ACEI/ARB治疗相关的血管性水肿既往病史；遗传性或特发性血管性水肿患者；重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积；妊娠、哺乳期女性；双侧肾动脉狭窄；过敏体质。

1.2 治疗方法两组患者均嘱低盐饮食。对照组患者根据病情给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻断剂、利尿药、洋地黄类药物等常规治疗；治疗组将常规治疗方案中的ACEI/ARB替换为50 mg沙库巴曲缬沙坦钠片[规格：50 mg（沙库巴曲 24 mg/缬沙坦 26 mg），批号：O87225，诺华制药有限公司生产]口服，2/d。6周为一疗程。

1.3 观察指标①疗效标准[2]：显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上者；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高不足1级者。②心功能指标：治疗前后采用超声心动仪测定LVEF、每博输出量（SV）、心输出量（CO），记录6 min步行距离（6MWT）。③实验室指标：治疗前后采用电化学发光免疫法测定血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、NT-proBNP、肌钙蛋白I（cTnI）水平，放射免疫法测定ALD（醛固酮）水平。④记录不良反应。

1.4 统计学处理采用SPSS 13.0软件统计数据，计量资料采用均数±标准差（±s），两组间均数比较采用成组t检验；计数资料例数（百分数）表示，两组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较对照组显效27例，有效20例，无效14例，总有效率为77.05%；治疗组显效40例，有效16例，无效5例，总有效率为91.80%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 心功能指标比较治疗前，两组间心功能指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LVEF、SV、CO明显升高，6MWT显著延长（P＜0.05），且两组间差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.3 实验室指标比较治疗前，两组间实验室指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组AngⅡ、ALD、NT-proBNP、cTnI显著降低（P＜0.05），且两组间差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.4 不良反应情况比较治疗组出现低血压2例，心血管性水肿、高钾血症、肾功能损害各1例，不良反应发生率为8.20%（5/61）；对照组出现高钾血症、肾功能损害和低血压各1例，不良反应发生率为4.92%（3/61）。两组不良反应发生率间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组治疗前后心功能指标比较

表2 两组治疗前后实验室指标比较

3 讨论

神经内分泌系统参与慢性心力衰竭的发生、发展，其中RAAS（肾素－血管紧张素－醛固酮系统）、SNS（交感神经系统）持续激活是导致慢性心力衰竭的不利因素，而NPs（利钠肽系统）能拮抗RAAS，降低SNS的活性等，发挥有益作用[3，4]。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂（ARNI）药物，由沙库巴曲和缬沙坦按1:1比例结合，以钠盐复合物形式存在，2017年7月在我国获准上市，为慢性心力衰竭患者提供新的治疗选择。

沙库巴曲缬沙坦钠片具有双重抑制作用，其中前体药物沙库巴曲进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用，减少利钠肽的降解，使利钠肽浓度升高，进而扩张血管，降低血压，抑制心肌肥厚，抑制肾素和ALD的释放，降低心脏前后负荷，改善心室重构[5]。抑制脑啡肽酶会升高AngⅡ浓度，引起血管收缩，抵消利钠肽等的血管舒张作用。另一组分缬沙坦抑制RAAS，拮抗AngⅡ1型受体（AT1R）、抑制AngⅡ，协同扩张血管，促进尿钠的排泄，发挥对心力衰竭的治疗作用[6]，还具有抑制SNS、降低ALD水平，抑制心肌纤维化，逆转心肌重塑作用[7]。

全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦钠的适应症为NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤40%的慢性心力衰竭成人患者，可以显著降低心血管死亡和心力衰竭住院风险[8]。本研究治疗总有效率为91.80%，治疗效果高于对照组77.05%，提示可有效缓解患者临床症状，提高生活质量，与传统ACEI/ARB 药物相比，能有效减少心力衰竭患者全因死亡率，缩短患者住院时间，延长患者再就诊时间间隔[9]。治疗组患者LVEF、SV、CO较对照组增加，提示沙库巴曲缬沙坦改善患者心功能强大；此外患者6MWT明显增加，表明运动耐力明显增强。高扬等报道对慢性心力衰竭患者在一般治疗上加用沙库巴曲/缬沙坦，较仅加用缬沙坦的对照组的临床疗效显著提高，NT-proBNP水平和不良反应显著降低[10]。本研究也发现观察组不良反应未较对照组明显增加，表明药物安全性良好。

心力衰竭时，机体通过ACE（血管紧张素转化酶）途径将AngⅠ转化为AngⅡ，还可通过糜蛋白酶、张力素、组织蛋白酶G途径产生AngⅡ。AngⅡ可结合AT1R，产生血管收缩、血压升高、交感缩血管中枢紧张、刺激ALD生成；有生长因子作用，引起心肌肥厚和血管增生；还可促进肾上腺素分泌引起心律失常[11]。ALD主要由肾上腺皮质球状带分泌，受到RAAS调节。慢性心力衰竭患者RAAS过度激活，ALD作为心脏毒性因子促发心肌的炎症反应，损害内皮功能和促进心肌纤维化，还与左心室质量指数（LVMI）明显相关，有独立于血压之外的靶器官损害作用[12]，加重心室重构及慢性心力衰竭进展。经沙库巴曲缬沙坦治疗后AngⅡ和ALD水平明显下降，指标改善程度明显优于对照组，提示患者心肌损伤得到有效的改善，沙库巴曲缬沙坦治疗效果更优。

利钠肽系统在心血管系统稳态的维持中起关键作用，主要由ANP（心房利钠肽）、BNP（脑钠肽）和CNP（C型利钠肽）构成，NT-proBNP 是BNP的前体。心力衰竭时心肌缺血或坏死，心室的收缩、舒张功能下降，增加心室容量负荷，导致NT-proBNP合成和分泌增加，NT-proBNP升高程度与NYHA心功能分级呈正相关[13]，与 LVEF呈显著负相关[14]。NT-proBNP是心力衰竭病情评估和预后判断中一个可定量的生物标志物，也是其能够指导心力衰竭治疗的依据[15]。心肌肌钙蛋白由cTnI、cTnT（肌钙蛋白T）以及cTnC（肌钙蛋白C）三种亚单位组成，其中cTnI属于心肌损伤的一种特异性标志物，cTnI水平具有较高的心肌特异性和敏感性。慢性心力衰竭患者心肌细胞膜受损，游离于胞浆可溶性cTnI释放入血循环，血清cTnI含量增高，其含量的高低和心肌受损面积呈正相关[16]。经过治疗两组 NT-proBNP和cTnI水平均较治疗前下降，治疗组患者NT-proBNP和cTnI水平比对照组降低更为明显，说明沙库巴曲缬沙坦可显著改善心力衰竭患者的生物标记物水平，从分子水平改善心力衰竭。需指出的是，沙库巴曲缬沙坦在临床使用时也有一些注意事项，包括肾功能不全等患者或普通患者长期使用时需谨慎[17]。

综上所述，对慢性心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗，可以明显改善患者LVEF、SV、CO、6MWT、AngⅡ、ALD、NT-proBNP、cTnI水平，临床疗效好、安全性较高。