糖尿病患者的新守护者——浅谈钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

王静 胡天晓 许瑶

国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）公布数据显示，2017年全球约4.25亿人患有糖尿病，预计糖尿病患病人数在2045年会达到6.93亿[1]。糖尿病大血管病变以及微血管病变是糖尿病并发症发生及导致死亡的主要原因。我国约有20%的血管性死亡是由于糖尿病血管病变引起[2]，目前，中国约60%以上的糖尿病患者至少合并有一种慢性并发症[3]。根据IDF数据显示，2017年糖尿病直接造成约500万人死亡，占全球全因死亡率的9.9%、占60岁以下人群全因死亡率的30%以上[4]。除此之外，糖尿病还增加了社会巨大的经济负担，伴有微血管和大血管并发症患者的年度直接医疗费用较无并发症的糖尿病患者升高2倍以上[4]。

近年来，多种新型降糖药物问世，临床医生不仅关注药物的降糖效果及安全性，同时也越来越多地关注药物在糖尿病血管并发症方面的获益。钠葡萄糖共转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收而降低血糖，同时还有降低血压、减轻体重、降低肾小球高滤过、减少尿白蛋白、降低尿酸等降糖以外的独特作用。本文对SGLT-2抑制剂的降糖作用、并发症获益以及安全性等最新研究进展作一介绍，旨在为临床工作中SGLT-2抑制剂的使用提供参考。

1 降血糖

1.1 2型糖尿病 目前已上市的SGLT-2抑制剂有7个，其中国内上市的包括达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）；国外上市还有鲁格列净（luseogliflozin）、伊格列净（ipragliflozin）、托格列净（tofogliflozin）、埃格列净（ertugliflozin）。

Liang等[5]通过对肥胖C57BL/6J小鼠的研究发现，恩格列净治疗8周可显著增加尿液中葡萄糖的排泄，并抑制高脂饮食引起的体重增加、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。Kimura的动物实验表明，鲁格列净对2型糖尿病小鼠β细胞的结构和功能具有保护作用，但是机制尚不明确[6]。多项临床试验证实，SGLT-2抑制剂可使患者每天通过尿液排泄75 g葡萄糖，相当于每天耗能300 kcal，3 个月内平均体重减轻 2～3 kg[7-8]。Mirabelli等[9]研究纳入了408例2型糖尿病患者，单用SGLT-2抑制剂或联合其他降糖药治疗后观察发现，SGLT-2抑制剂治疗组患者的糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）较对照组下降0.9%。Bhosle等[10]对3种口服降糖药物联合治疗血糖控制仍欠佳的患者，加用卡格列净治疗12周后观察到HbA1C降低1.9%、减轻体重3.01kg。有荟萃分析显示，卡格列净300 mg/d较100 mg/d更易使HbA1C达标（HbA1C水平＜7%），但不同剂量恩格列净则无差异；使用单药治疗，300 mg/d卡格列净较其他SGLT-2抑制剂降HbA1C的作用更明显（0.64%比0.20%），体重减轻无差异[11]。有研究指出，HbA1C基线水平较高和GFR＞90 ml·min-1·1.73 m-2的患者使用SGLT-2治疗的降HbA1C效果更佳[12-13]。在最近发表的DERIVE试验中，2型糖尿病肾病[慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）3a期]患者使用达格列净与安慰剂比较发现，达格列净组较安慰剂组HbA1C仅降低0.34%[14]。

1.2 1型糖尿病 近年来，许多专家通过大量基础和临床研究得出结论：SGLT-2抑制剂同样可以用于治疗1 型糖尿病[15-17]。Tahara等[15]在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病大鼠模型中使用伊格列净治疗，单次给药可增加尿葡萄糖排出持续长达12 h以上、增加糖耐量，减少血糖波动；连续给药4周，不仅能降低血糖，还可以改善高脂血症、肝脂肪变性；除此以外，伊格列净也能改善1型糖尿病大鼠的肾小球超滤过状态、减少尿蛋白[15]。Cheng等[16]使用恩格列净治疗STZ诱导的1型糖尿病小鼠，结果显示：恩格列净在降糖的同时还能促进胰岛β细胞增殖、减轻胰岛氧化应激和β细胞凋亡。一项为期2周的随机对照试验研究发现，与胰岛素联合安慰剂组相比，胰岛素联合达格列净可使尿葡萄糖排泄增加88 g/24 h、平均每日血糖下降2.3 mmol/L、平均血糖下降3.5 mmol/L、胰岛素用量减少16.2%[17]。DEPICT-1研究中24周短期结果和52周长期结果以及DEPICT-2研究中24周短期结果均证实，使用胰岛素治疗血糖控制不佳的1型糖尿病患者，加用达格列净后的HbA1C水平（主要终点）、体重（次要终点）、每日胰岛素使用剂量（次要终点）均较基线值获得了具有临床意义的改善[18-20]。基于以上研究，达格列净已被欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）获批作为改善胰岛素的辅助疗法，用于单用最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。EASE1、2、3系列研究（恩格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病的研究）同样证实，不同剂量的恩格列净均能够在不增加低血糖风险的情况下更好地控制血糖，并降低1型糖尿病患者的体重和减少每日总胰岛素剂量[21-22]。Rodbard等[23]对351例1型糖尿病患者进行为期18周的卡格列净联合胰岛素治疗，通过动态血糖监测观察到100、300 mg卡格列净联合胰岛素可有效地降低平均血糖（0.6～1.2 mmol/L）、减少血糖波动及胰岛素用量、减轻体重。

2 对心血管的影响

正常心脏能量产生主要依赖于脂肪酸的氧化，其次是葡萄糖，再次是乳酸和酮体。在心力衰竭等负荷增加的病理情况下，葡萄糖氧化以及酮体供能增加[24]；心力衰竭时，酮体供能可显着增加射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心脏指数和左心室功能[25]。有动物实验结果显示，抑制酮体氧化机制可引起心力衰竭[26]。SGLT-2抑制剂能通过增加酮体的生物利用度来改善心力衰竭患者心脏的能量供应。Santos-Gallego等[27]在非糖尿病性心肌病的动物模型中观察到，恩格列净能够改善心脏能量供应及ATP生成，进而改善左心室功能、减轻左心室重构。另有研究表明，恩格列净能够对2型糖尿病大鼠的心房结构、电生理重构、线粒体功能均具有改善作用，可能能够预防2型糖尿病相关的心房颤动[28]。

Braha等[29]的前瞻性观察性研究显示，2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制剂治疗后心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）厚度和总体积均下降。EMPA-REG研究（恩格列净心血管评估研究）结果表明，SGLT-2抑制剂治疗可降低心血管疾病的发病率和死亡率[30]。在CANVAS研究（卡格列净格心血管评估研究）和DECLARE-TIMI 58研究（达格列净心血管评估研究）的亚组分析显示，既往患有心力衰竭、尤其是射血分数降低的患者使用SGLT-2抑制剂治疗后，心力衰竭住院率以及心血管死亡率下降明显，且较无心脏疾病患者的心脏获益更大[31-32]。最近发表的DAPA-HF研究也证实，达格列净能降低血糖正常但HFrEF患者的心力衰竭进展或心血管死亡的风险[33]。荟萃分析结果显示，由于SGLT-2抑制剂可降低心力衰竭事件以及心肌梗死等死亡风险，SGLT-2抑制剂较DPP4抑制剂全因死亡率更低[34]。

3 对肾脏的影响

SGLT-2抑制剂除降糖、降低心血管事件发生率外，对于轻中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。大量临床研究显示，SGLT-2抑制剂能改善糖尿病患者的蛋白尿、延缓肾病的进展[14，35-36]。在EMPA-REG研究中，通过3.1年随访发现，恩格列净不仅降低了2型糖尿病患者以及心脏疾病患者主要心血管事件的发生风险，还降低了终末期肾病的发生率[30]。CREDENCE试验招募了合并CKD2期、3期和（或）蛋白尿升高的糖尿病患者，在患有和不患有心血管疾病的患者中，卡格列净的肾脏和心血管保护作用相似；进一步的亚组分析表明，卡格列净可使GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2的患者实现肾脏获益[37]。关于SGLT-2抑制剂肾脏获益的机制研究表明，蛋白尿的减少可能与炎症反应抑制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低后肾小球压力降低或肾小管损伤减轻有关[14，35-36]。

SGLT-2抑制剂治疗初期可引起GFR下降，这可能与这类药物通过利尿作用和球管反馈作用引起了入球小动脉收缩、降低了肾小球灌注压有关[38]。SGLT-2抑制剂可通过不依赖胰岛素的机制抑制肾脏葡萄糖的重吸收，因此适用于糖尿病病史较长伴有β细胞功能受损的患者[39]。但是，由于SGLT-2抑制剂降糖的机制与 GFR 有关，因此对于 GFR＜45 ml·min-1·1.73m-2的患者，SGLT-2抑制剂不会增加尿葡萄糖排泄，因此不建议使用[40]。

4 常见的不良反应事件

4.1 酮症酸中毒 SGLT-2抑制剂能够降低血糖浓度并导致胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增多，从而促进脂肪分解、增加酮体生成[41]。SGLT-2抑制剂相关性酮症酸中毒与胰岛素缺乏引起的酮症及酮症酸中毒不同，这类酮症酸中毒均是非高血糖性酮症酸中毒（血糖均＜11.1mmol/L）[42]。2型糖尿病患者使用该类药物出现酮症酸中毒并无明显增多，但是几乎所有的SGLT-2抑制剂类药物长期用于成人1型糖尿病均可以引起高血酮、部分甚至导致酮症酸中毒[42]。有研究发现，卡格列净总体不良反应的发生率较安慰剂无明显增加，但是酮症相关性不良反应却随着剂量增加而增加，其中酮症酸中毒发生率增高于同类其他药物[43]。在EASE1、2、3系列研究（恩格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病的研究）中，随访52周发现干预组酮症酸中毒的发生率高于安慰剂组（4.3%比1.2%）[44]；DEPICT-2研究（双盲、临床Ⅲ期研究）也同样发现，达格列净5、10 mg治疗的酮症酸中毒发生率高于安慰剂组（2.2%、2.6%比0%）[20]。

4.2 尿路感染 52个随机对照试验的荟萃分析结果显示，与安慰剂和其他降糖药物相比，卡格列净、达格列净和恩格列净均增加泌尿生殖器感染的风险，但只有达格列净发生尿道感染和生殖器感染风险与剂量有关[45]。尽管轻度的尿路和生殖器感染通常是易于控制的，但有专家指出，重度肥胖、糖尿病未控制、个人卫生差和患有免疫缺陷等疾病的人群易患Fournier坏疽，应避免使用[46]。

4.3 截肢 CANVAS研究报道显示，卡格列净治疗组较对照组截肢风险增加了近两倍[47]；EMPA-REG试验结果数据以及使用恩格列净进行的Ⅰ～Ⅲ期试验汇总分析显示，恩格列净与患者下肢截肢风险无关[48]；Ⅰ～Ⅲ期试验的数据表明达格列净与下肢截肢之间也没有关联[49]。此外，对活动性糖尿病足患者进行的回顾性研究未证实依帕格列净和达格列净与截肢存在相关性[50]。

4.4 容量减少相关不良事件 SGLT-2抑制剂的利尿作用可能导致容量减少[46]，年龄较大（＞75岁）、肾功能受损（GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2）以及长期使用髓袢利尿剂治疗的患者是出现容量减少相关的不良事件的高危人群[41]。有证据表明，恩格列净和达格列净与安慰剂相比，低血压等血容量不足相关不良事件的发生率无差异[30，46，51]。但是，在 CANVAS 报道中，使用卡格列净的患者低血压等血容量不足相关不良事件的发生率与安慰剂相比存在显著差异[47]。

4.5 骨折 有研究报道，SGLT-2抑制剂能升高血清磷酸盐水平，从而引起甲状旁腺激素和人成纤维细胞生长因子23的分泌增多，使钙及矿物质吸收减少，导致骨密度降低[41]。CANVAS研究显示，使用卡格列净的患者与对照组相比，骨折风险增加[47]。但恩格列净、达格列净和卡格列净的药物病例对照研究荟萃分析（不包含CANVAS研究在内）结果显示，这3类药物骨折风险与安慰剂组无差异[52-54]。最近，两项研究表明，骨折风险较低的患者，使用恩格列净、达格列净或卡格列净治疗，其骨折风险不高于胰高血糖素样肽-1受体激动剂的患者[55-56]。CANVAS研究得出卡格列净增加骨折风险结论，可能是由于CANVAS招募的患者较其他研究骨折风险更高所致[56]。

5 展望

SGLT-2抑制剂除了具有口服给药的优点外，还能在降糖的同时伴有心血管获益及肾脏获益。另外，SGLT-2抑制剂联合胰岛素治疗具有减小血糖波动、减轻体重、减少胰岛素用量的优势，为1型糖尿病患者带来了新的希望。但我们仍需要警惕该类药物不良事件的发生，目前报道的SGLT-2抑制剂不良反应事件包括酮症酸中毒、泌尿生殖道感染、截肢、容量减少相关不良事件、骨折等，因此，仍需临床医生在实际工作中结合患者实际情况合理开具处方并严密随访可能发生的不良事件，使SGLT-2抑制剂更好地造福糖尿病患者。