药物涂层球囊在冠心病介入治疗中的应用现状

陈韵岱

100853 解放军总医院第一医学中心心血管内科

近年来，随着药物涂层技术和传统球囊成形术的不断结合，药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)应运而生，现已成为介入心脏病学领域一个新的治疗利器。DCB是将抗内膜增生的药物以基质涂层或纳米微孔技术等方式携带于球囊表面，当球囊扩张时，其携带的药物释放到血管壁上，从而抑制内膜增生，预防经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的再狭窄。目前，DCB已成为治疗支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的首选方法之一，获得欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)证据等级ⅠA和《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》的推荐，同时越来越多的研究证实，DCB对于冠状动脉小血管病变、分叉病变及不能耐受支架治疗的患者也是较好的选择。

1 DCB治疗ISR

作为一种“介入无置入”理念下的新型治疗手段，DCB治疗ISR具有如下优势：通过所携带药物抑制新生内膜过度增生，避免了两层甚至三层支架的重叠置入，可减少对冠状动脉解剖的影响；可能缩短口服双联抗血小板药物的应用时间，减少其带来的并发症；可操作性强，更容易处理小血管、扭曲血管及钙化血管病变；同时没有聚合物载体的存在，可以避免对局部血管的刺激而发生炎症反应，较药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)更具优势。早期研究如ISAR DESIRE Ⅲ和PEPCAD China证实，对于DES-ISR，与第一代DES(紫杉醇涂层)相比，DCB具有相似的临床预后。2017年在美国TCT大会上公布的DARE研究[1]进一步证实了DCB治疗ISR的临床获益。该研究共纳入278例金属裸支架(bare metal stent，BMS)和DES-ISR患者，1∶1随机分为SeQuent®Please紫杉醇涂层球囊治疗组与Xience®依维莫司洗脱支架治疗组，主要终点为6个月时最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)。研究表明对于任何类型ISR，DCB在6个月时的MLD不劣于DES，DES的晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)抵消了其在术后带来的即刻获益，DCB和DES两组在靶血管血运重建等临床终点上也无差异。根据上述研究结果，2018年ESC/EACTS心肌血运重建指南建议，应考虑使用药物球囊治疗再狭窄(裸支架和药物支架)(ⅠA)[2]。

近期，由我国专家牵头的RESTORE ISR China[3]是国内首个DCB头对头对比、前瞻性、多中心随机对照研究，该研究纳入240例患者，1∶1随机分为RESTORE DCB组和SeQuent®Please DCB组，9个月造影显示，两组支架节段内LLL无统计学差异[(0.38±0.50)mm比(0.35±0.47)mm，95%CI：-0.10～0.17，P非劣效=0.02]；12个月临床随访靶病变失败两组结果相似(13.3%比12.6%，P=0.87)，证实了RESTORE DCB在治疗ISR的安全性和有效性上，不劣于SeQuent®Please DCB。最近，首个人类西罗莫司DCB单臂临床试验SABRE(Sirolimus Angioplasty Balloon for Coronary In-Stent Restenosis)显示，对ISR患者使用基于西罗莫司的DCB取得了有希望的结果[4]。

2 DCB治疗冠状动脉小血管病变

DCB有望成为治疗冠状动脉小血管病变(small vessel disease，SVD，定义为直径<2.75～3.0 mm)的新方案。SVD的PCI术后再狭窄和治疗失败的发生率较高，可能与支架置入小血管后适应新内膜生长的能力较差有关。DCB已被欧盟(CE Mark)批准用于小血管原发(denovo)病变，多项研究(大多是注册研究)评估了DCB在小血管病变中的应用，PEPCAD Ⅰ与BELLO研究分别从使用方式和器械上证实了DCB用于小血管denovo病变的安全有效性。BASKET-SMALL 2研究[5]在6年(2012—2017年)的时间里，总计纳入758例SVD患者，随机接受DCB或第二代DES(Taxus或Xience)治疗。病变预处理后，满足血管造影标准(无限流性夹层、残余狭窄≤30%)的患者进入随机化步骤。12个月后DCB与DES比较，两组的主要不良心血管事件发生率无显著差异(7.3%比7.5%，P=0.9180)，而且两组之间主要终点的各个组成部分也无显著差异(心脏病死亡率：3.1%比1.3%，P=0.1131；非致命性心肌梗死：1.6%比3.5%，P=0.1123；靶血管重建率：3.4%比4.5%，P=0.4375)。RESTORE SVD China[6]是国内首个DCB与新一代DES对比的、前瞻性、多中心随机对照研究，共纳入SVD患者260例(参考血管直径2.00～2.75 mm，其中230例为小血管队列按照1∶1随机分配至DCB组或DES组，30例极小血管队列登记入组参考血管直径为2.00 mm的极小血管DCB组)。9个月造影显示，节段内直径狭窄百分比两组无显著差异(RESTORE DCB比RESOLUTE DES：29.6%±2.0%比24.1%±2.0%，95%CI：0.2～10.9，P非劣效<0.001)，但极小血管DCB组节段内直径狭窄百分比为38.4%±21.5%。1年临床随访显示，小血管队列靶病变失败率无显著差异(DCB 4.4%比DES 2.6%，P=0.72)，极小血管队列2例受试者发生靶病变失败，发生率为6.3%。以上证实了RESTORE DCB在SVD治疗中的安全有效性。

3 DCB治疗分叉病变

分叉病变的治疗是PCI的一个严峻挑战，主要是分支血管(side branch，SB)治疗结果不佳。DEBIUT试验将117例患者随机分入3组：BMS+Dior®DCB、BMS+裸球囊、PES+裸球囊。尽管在6个月时，BMS+DCB策略在LLL方面取得了可接受的结果，但相比使用临时T型BMS支架置入术，其血管造影和临床结果并无优势。这可能是由于单纯球囊扩张治疗SB在BMS组和DES组都取得了出乎意料的好结果，或是因为试验使用了第一代Dior®DCB。截至目前，主支血管置入支架后，对SB进行补救的DCB治疗似乎很有希望，不过DCB治疗冠状动脉分叉病变的证据多来自小样本随机对照研究、单臂研究或注册研究，观察时间较短，证据强度有限，还需要更可靠的随机试验数据来加以证实。值得一提的是，创新型DCB陆续问世，在分叉病变治疗上开展的不同术式的探索亦会证明其相较普通球囊更具优势。BEYOND研究是轻舟®Bingo药物球囊的注册研究，这项前瞻性、多中心、随机对照的优效设计研究旨在对比DCB与普通球囊(BA)治疗分叉病变分支的安全性和有效性。研究共纳入222例分叉病变患者，1∶1随机分入DCB组和BA组，先在主支置入DES，随后完成双球囊对吻扩张，最后在分支病变处使用DCB扩张。就主要终点“9个月时靶病变血管直径狭窄程度”而言，DCB组显著低于BA组(22.3%比34.6%，P<0.0001)，DCB组9个月时LLL也显著低于BA组[(-0.06±0.32)mm比(0.18±0.34)mm，P<0.0001]。

4 DCB在急性心肌梗死中的应用

对急性心肌梗死患者使用DES可减少再狭窄，但仍存在支架梁内皮化不良和晚期支架正性重构的风险，从而增加支架内血栓形成的风险。在这种情况下，对于不适合或不愿意置入支架的急性心肌梗死患者，DCB可能是一种有吸引力的治疗选择。2019年在EuroPCR大会上，来自荷兰阿姆斯特丹的Nicola S. Vos教授公布的一项在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中对比DCB和DES的最新REVELATION研究结果让人眼前一亮[7]，其充分肯定了STEMI患者中DCB的治疗效果。该研究是一项单中心随机对照研究，旨在比较STEMI患者中紫杉醇涂层球囊(Pantera Lux)与目前临床应用的DES(Orsiro，Biotronik或Xience，Abbott)的治疗效果。共纳入120例受试者，平均年龄57岁，随机分为DCB组和DES组。纳入标准为罪犯血管无严重钙化病变，且预扩张后残余狭窄小于50%；其中70%以上的患者为单血管病变，所有患者均在预扩张后再进行随机分组；观察终点为随访9个月的血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)。DCB组有18%的患者最终仍旧置入了支架，最常见的原因是出现了C型或C型以上的冠状动脉夹层。研究结果显示，DCB组的平均FFR为0.92，DES为0.91，达到了非劣效性终点(P=0.27)；此外，LLL、参考血管直径、MLD等方面两组间无显著差异。当然，DCB策略并不适用于所有患者，对于存在严重钙化、巨大斑块负荷的罪犯病变，DCB治疗效果不佳。

5 DCB治疗冠状动脉大血管de novo病变

DCB治疗冠状动脉大血管denovo病变的研究也越来越多，初步结果令人满意。在研究中均有对于DCB使用前预扩张球囊的直径和长度的选择、扩张压力和持续时间进行的规定，对于预扩张更多地考虑使用非顺应性球囊、切割球囊、棘突球囊等，以达到尽量减少残余狭窄程度且尽力控制血管内膜撕裂的发生，预扩张后如遇严重撕裂夹层可随时转为置入支架，C型夹层也可不置入支架。我国倪忠涵等研究(76例80处病变)的12个月随访显示主要不良心血管事件发生率为3.9%；Lu等研究(92例94处病变)8个月的造影结果LLL为(-0.02±0.49)mm，靶病变重建率为4.3%；于雪等回顾性分析了DCB治疗直径≥2.8 mm冠状动脉denovo病变(200例患者，222处病变)的结果显示，平均10个月造影随访(45处病变)MLD不仅没有丢失，反而略有扩大，LLL为(-0.17±0.62)mm[8]。

6 未来前景

DCB技术仍在不断发展，它们在冠状动脉疾病治疗中起着越来越重要的作用。并且，目前数据支持对ISR和SVD仅使用DCB，其功效和安全性均较理想。此外，最近的实际研究中在不同的涂层技术和药物选择上，佐他莫司和西罗莫司DCB的使用已进行了临床前研究，但这一配方是否有好的临床效果还有待证实。Lemos等最近描述了一种新型磷脂包裹的西罗莫司纳米载体的结构和临床前验证概况，它以两种方式被用作涂层：冠状支架加球囊系统和独立球囊导管。两种方式中，这些纳米颗粒都为球囊提供了稳定、平滑和均匀的涂层。剂量发现研究以最合适的方式鉴定最优的纳米颗粒结构，其所载药物能极其有效地转移到血管壁的所有层面，可在施用后数天维持局部组织内高药物浓度，而全身药物水平极低。此外，最近发表的临床前研究表明，在猪模型中通过多孔血管成形术球囊(VirtueTM；Caliber Therapeutics，New Hope，PA，USA)携带的西罗莫司纳米颗粒，实现了动脉内长期维持治疗性药物浓度，而未导致全身性的药物残留暴露。

总之，如果以良好的技术小心使用，DCB可能适用于一些不能使用DES置入治疗的特殊病变，例如ISR、SVD或分叉病变等。后续仍需要大样本并严格执行的随机临床试验，以适当的临床终点，来进一步阐明DCB在冠心病介入治疗中的真实获益。

利益冲突：无