TNFα拮抗剂在药疹治疗中的应用

胡清洁 姚 煦

中国医学科学院皮肤病医院，南京，210042

药疹是药物通过注射、内服或吸入等途径进入人体后引起的皮肤、黏膜反应，是药物过敏反应最常见的类型。临床上重症药疹包括史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等。重症药疹起病快，进展迅速，症状严重，常伴有内脏损害，全身中毒症状明显，死亡率高，需要迅速积极有效的治疗。目前临床上关于重症药疹的系统治疗没有规范的标准，最有效的治疗方法仍存在争议，常用的系统治疗方法有糖皮质激素、丙种球蛋白、沙利度胺、血浆置换等。近年来，随着重症药疹发病率的增加以及对药疹发病机制的进一步了解，治疗手段也在不断更新，除环孢素等免疫抑制剂外，生物制剂如肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂也被用于重症药疹的治疗。本文就近年来TNFα拮抗剂用于治疗的重症药疹的研究进展进行综述。

1 TNFα在药疹发病中的作用

药疹的发病机制复杂，有多种炎症介质参与免疫炎症反应过程，其中TNFα作为重要的促炎因子，在激发中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞和促进向靶器官趋化过程中发挥重要作用。研究显示，在TEN患者的血清和疱液中，TNFα的水平均升高[1,2]。炎症细胞和活化的角质形成细胞释放的TNFα通过诱导直接细胞毒作用和诱导凋亡在免疫反应中起关键作用[3]，TNFα和FAS配体作为继发的介质通过可诱导的一氧化氮合酶途径参与角质细胞的死亡[4]。

Watanabe等[5]研究发现，治疗前DRESS患者血清中TNFα的水平显著升高。Ohashi等[6]的研究发现在DRESS患者，HHV-6活化组患者血清中TNFα、CRP和LDH水平均明显高于未活化组，且在治疗后水平均明显下降。AGEP患者在急性炎症期时也出现多种前炎症细胞因子和趋化因子的表达增加，比如IL-1、IL-6、IL-12、TNFα、CXCL8/IL-8等，这些细胞因子的增加增强了中性粒细胞的募集和活化[7-9]。

2 TNFα拮抗剂的治疗机制

目前临床上使用的TNFα拮抗剂主要有2类：TNF受体与免疫球蛋白IgG 的 Fc 段形成的融合蛋白以及抗TNFα的单抗。前者有依那西普(益赛普)和来那西普，可竞争性地与血中TNFα结合，阻断其和细胞表面TNF受体相结合，降低其活性。后者主要包括英夫利昔单抗、戈利木单抗和阿达木单抗等，可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNFα与受体结合，从而使TNF失去活性。

3 TNFα抑制剂在各型重症药疹中的应用现状

3.1 SJS和TEN 严重的药物不良反应，主要表现为红斑或紫红斑，不典型靶形皮损，大疱，糜烂和溃疡等，SJS累及<10%体表面积，TEN累及>30%体表面积，而SJS/TEN累及10%～30%体表面积。目前SJS的病死率为1%～5%，而TEN的病死率高达25%～35%[10，11]。传统治疗以大剂量激素和丙种球蛋白为主。但最近几年TNFα抑制剂用于治疗该病的临床报道逐渐增多。

台湾的Wang等[12]报道了一项前瞻性、开放的随机对照试验，纳入了96例患者，比较了益赛普和糖皮质激素在治疗SJS-TEN中的有效性和安全性，结果发现益赛普可改善SJS-TEN患者的临床结局，降低基于SCORTEN评分的预计死亡率。与糖皮质激素相比，益赛普可缩短中重度SJS-TEN患者的表皮愈合时间，并且胃肠道出血的发生率更低。进一步的研究发现，益赛普可减少疱液和血浆中TNFα和颗粒溶解素的分泌，并增加T调节细胞的表达。我国经晶等[13]报道了益赛普治疗SJS的临床经验分享，观察17例SJS患者给予益赛普治疗后的皮损的时间顺序性变化。发现所有患者在治疗24 h内停止新发水疱，72h内体温均恢复正常，2周后基本恢复，4～5周完全恢复，伴发的肝肾功能损害也逐渐恢复正常。除2例患者于注射部位出现疼痛、红斑外，未见其他明显不良反应。

国外研究者也尝试了在糖皮质激素和(或)免疫球蛋白治疗失败的情况下，进行TNFα拮抗剂治疗TEN效果的评价。Scott-Lang等[14]成功用英夫利昔单抗5 mg/kg治疗了一例7岁的TEN儿童，在单次静脉注射免疫球蛋白2 g/kg无效的情况，使用英夫利昔单抗5 mg/kg单次注射后后立即停止新发水疱，并且在10天内口腔黏膜溃疡逐渐愈合。Zrate-Correa等[3]报道了2例女性TEN患者，在分别接受了甲强龙冲击治疗和静注免疫球蛋白2 g/kg治疗失败的情况下，予以英夫利昔单抗300 mg静滴一次，病情均迅速得到了控制，最终痊愈。但这两例患者在治疗的过程中均出现了不同细菌感染所致的菌血症，对抗生素治疗反应较好。

还有研究提示了肿瘤坏死因子拮抗剂短期治疗对肿瘤发生和发展无明显影响。Paradisi等[15]用益赛普50 mg单次皮下注射治疗10例TEN患者，所有的患者皮疹均迅速得到了控制，平均恢复时间为7～20天，并且未出现不良反应。而在这10例患者中，2例伴发原发性脑肿瘤，1例伴发肺部肿瘤脑转移，单次使用益赛普治疗均有效，且未发生明显的不良反应，提示我们TNFα拮抗剂可能并非绝对禁用于肿瘤患者。

3.2 DRESS 一个多器官的系统性药物反应，主要特征为皮疹、发热、淋巴结肿大，伴嗜酸粒细胞增多的白细胞增多，异型淋巴细胞，肝功能损害及HHV-6的再活化，通常在可疑用药后2～8周发病，病死率为2%～14%[16,17]。目前国际上关于TNFα拮抗剂治疗DRESS的报道较少。Leman等[18]曾报道一例31岁的女性，因双向情感障碍口服碳酸锂，在服药后20天发病，予重组人TNF受体IgG融合蛋白25 mg(首次剂量加倍)皮下注射，3天一次，共5次。在首次注射后皮疹得到控制，转氨酶水平显著下降，并在2周内恢复正常水平。首次注射后，白细胞计数及C反应蛋白水平仍持续升高，第二次注射后水平开始下降，2周内恢复正常。嗜酸粒细胞在首次注射后持续升高，在第7天达到峰值，后逐渐下降，直至痊愈出院。陈玲玲等[19]曾报道单纯使用TNFα拮抗剂成功治愈合并糖尿病的别嘌呤醇导致的DRESS一例，患者因痛风口服别嘌呤醇，服药22天后发病，经皮下注射益赛普25 mg(首剂加倍)，隔天1次，共8次，获得痊愈。首次注射后，发热即控制；1天后皮损不再扩大，2天后皮损开始脱屑，5天后表皮新生；外周血TNFα水平逐渐下降，治疗5周降至正常范围。

3.3 AGEP 严重的通常由药物诱发的反应，表现为泛发的浅表非毛囊性无菌脓疱，常见的致病药物为β内酰胺类及大环内酯抗生素、地尔硫卓、特比萘芬和对乙酰氨基酚等，通常预后良好。

Gencoglan等[20]曾报道一例53岁的女性患者，在口服抗抑郁药及解热镇痛药等多种药物后2天出现后背的红斑、脓疱，并泛发全身，予益赛普25 mg biw皮下治疗，症状很快缓解，并且皮疹在5天内基本完全消退。在治疗前后，作者分别对患者进行了病理活检，同时免疫组化染色测定治疗前后p53和bcl-2的表达情况，结果发现治疗前p53的表达及角质细胞的凋亡明显高于治疗后，而bcl-2的表达低于治疗后，提示AGEP的发病机制除TNFα介导的炎症反应，TNFα激发的p53相关的凋亡也可能与药疹相关。

4 安全性评价

在Wang等[12]的随机对照试验中，与大剂量激素治疗组相比，益赛普治疗组上消化道出血的发生率显著降低，而二组其他不良反应的发生率没有统计学差异。总结目前国际上肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗重症药疹的临床研究及个案报道，短期内应用肿瘤坏死因子α拮抗剂非常安全，不良反应轻微且可控，常见的不良反应多为注射部位疼痛、红斑，少部分患者可出现短暂的菌血症，但对抗生素反应良好，部分报道在患者出院后随访期中也未见不良反应。

5 结语

TNFα拮抗剂为重症药疹的治疗提供了新的选择，尤其在糖皮质激素和丙种球蛋白治疗失败的情况下。必要时可将糖皮质激素、丙种球蛋白及TNFα拮抗剂联合使用。与糖皮质激素及传统的免疫抑制剂相比，TNFα拮抗剂通过靶向作用于细胞因子TNF发挥抗炎症作用，短期应用可迅速控制病情，减少并发症，安全且潜在的不良反应更小。本文总结了目前国际上TNFα拮抗剂治疗重症药疹的现状，以个案报道居多，总体疗效令人满意，且未出现严重的不良反应，主要的不良反应轻微且可控，多为注射部位红斑、疼痛及感染等。目前临床上报道的TNFα拮抗剂治疗重症药疹，以TEN和SJS的报道居多，关于DRESS及AGEP的病例报道很少，所以TNFα拮抗剂用于治疗重症药疹仍需更大规模的随机对照试验为临床应用提供更多的证据支持。