以PSMA为靶点的前列腺癌PET显像及核素治疗研究进展*

冯亚琪，王 朋，代文莉，田金玲，邓鹏裔

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院核医学科，宜昌市核医学分子影像重点实验室，湖北宜昌 443003

前列腺癌是美国男性发病率最高的恶性肿瘤，死亡率排名第2[1]。在中国，前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，增长率排名第1，且预后往往不理想[2]。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)也称谷氨酸羧肽酶Ⅱ[3]，是一种Ⅱ型跨膜细胞糖蛋白。PSMA位于前列腺上皮细胞中，并在前列腺癌中转变为膜结合蛋白，与正常前列腺组织相比，前列腺癌组织中PSMA表达约上升100～1000倍[4]。PSMA在95%的前列腺癌患者中较高水平表达，在去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)和转移性前列腺癌中表达水平上调[5]。行雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)后，也可增加PSMA的表达[6]。因此，PSMA可作为前列腺癌及其转移病灶诊断和治疗的理想靶点，现综述如下。

1 PSMA分子探针

目前已有多种以PSMA作为靶点的分子探针处于临床实验阶段，常见的PSMA分子探针有单克隆抗体、小分子抑制剂等。

111In标记的7E11(也称111In-capromab)是第一种放射性标记的PSMA单克隆抗体，它可与PSMA的膜内段特异性结合，1996年被美国FAD批准，用于前列腺癌转移灶的显像，是目前SPECT显像针对前列腺癌较成功的药物[7]。但是7E11只能结合PSMA的膜内段，因此只能被坏死凋亡的细胞所摄取，故显像灵敏度不高。J591是一种人源化的单克隆抗体，可与PSMA膜外段特异性结合，有较高的亲和性，结合后PSMA抗体复合物迅速内化，增加了PSMA作为显像或治疗靶点的潜在效用[8]。J591可在111In、99mTc、89Zr、64Cu标记后用于显像，还可以在90Y、BIT或177Lu标记后用于放射性核素治疗，然而，由于该抗体分子量较大，血液清除速度较慢，显像时间较长，影响了其在临床中的应用。

PSMA小分子抑制剂具有细胞渗透性好、血液清除快等优点。主要包括以下3大类：(1)磷酸盐、亚膦酸盐、膦酸酯、磷酰胺等衍生物；(2)巯基、吲哚-巯基、异羟肟酸、磺胺衍生物；(3)尿素衍生物[9]。有研究证实，含有尿素基团的PSMA小分子抑制剂与PSMA亲和力最高，细胞摄取率最大，注射1～2 h后即可成像[10]。目前进入临床实验阶段的尿素衍生物类小分子抑制剂主要有PSMA-11、PSMA I&T、PSMA-617等。PSMA小分子抑制剂可标记18F、68Ga用于前列腺癌的显像，也可标记177Lu、90Y、131I用于前列腺癌的治疗。

2 PSMA分子探针用于PET显像

2.1 68Ga标记的PSMA分子探针

①68Ga-N，N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N，N′-二乙酸(68Ga-PSMA-11)由爱德堡集团的Eder等首次发现，2012年应用于前列腺癌患者显像。Eiber等[11]的一项研究显示，在248例行根治性前列腺切除术后的前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/CT总的阳性率为89.5%(222/248)，其中68Ga-PSMA-11 PET/CT显示了81例CT未发现的复发病灶，PSA为0.2～0.5 ng/mL和0.6～1 ng/mL时的检出率分别为57.9%(11/19)和72.7%(24/33)，此研究显示，68Ga-PSMA-11 PET/CT对PSA水平很低时有较好的检出率。不仅如此，其在前列腺癌淋巴结转移的检出方面也有较好的价值。Gupta等[12]在68Ga-PSMA PET/CT与MRI的一项比较性研究中，以病理结果为判断标准，两者对转移淋巴结探测率的敏感度与特异度分别为66.67%(18/27)、98.61%(213/216)和25.93%(7/27)、98.61%(213/216)。在骨转移的诊断方面68Ga-PSMA PET也具有一定的优势，Pyka等[13]一项比较性研究显示，126名患者中75名诊断为骨转移，其中68Ga-PSMA PET对骨转移检出的灵敏度与特异度分别为98.7%～100%和88.2%～100%；99mTc-MDP SPECT骨显像为86.7%～89.3%和60.8%～96.1%(P<0.001)。

当PSA处于较低水平时，与其他显像剂(如18F-胆碱)相比，68Ga-PSMA PET/CT对前列腺癌生化复发的检测更具优势。Morigi等[14]研究发现在复发性前列腺癌中68Ga-PSMA对前列腺癌病灶的探测率比18F-胆碱更高，当PSA<0.5、0.5～2.0、>2.0 μg/L时，检出率分别为50%和12.5%、69%和31%、88%和63%。当然由于有极少数前列腺癌不表达PSMA、高的膀胱放射性、转移的淋巴结太小等原因，会使68Ga-PSAM对原发肿瘤病灶及转移淋巴结的诊断出现假阴性结果。

②68Ga-PSMA-617于2015年首次应用于前列腺癌患者，Afshar-Oromieh等[15]对这种显像剂的人体生物学分布、辐射剂量进行了首次评估，发现该显像剂在肾脏和唾液腺中有摄取，对前列腺癌病灶的探测率为73.7%(14/19)，注射后2～3 h可获得最佳的显像效果，平均辐射剂量约为0.021 mSv/mbq。liu等[16]研究发现68Ga-PSMA-617 PET/CT能检出95%(38/40)的原发性前列腺癌，检出率与68Ga-PSMA-11 PET/CT相似，并且采用半定量分析，发现前列腺内肿瘤体积可预测转移风险。李宇等[17]的一项回顾性研究显示，68Ga-PSMA-617 PET/CT与多参数MRI对前列腺癌诊断相比有更高的灵敏度与特异度，分别为95.59%(65/68)、88.89%(32/36)与91.18%(62/68)、63.89%(23/36)。

③68Ga-PSMA-I&T由Weineisen等人首次用于动物实验及人类研究。PSMA-I&T既可用68Ga标记用于PET显像，也可用177Lu标记用于前列腺癌的治疗，这种PSMA配体的引入为复发性前列腺癌的诊断和治疗提供了新的机会。Schmuck等[18]一项研究显示，在240名前列腺癌复发患者中，68Ga-PSMA-I&T PET/CT对复发病灶总的检出率为76.7%(184/240)，当PSA水平分别为0.01～0.20、0.21～0.49、0.50～0.99、1.00～1.99、≥2 ng/mL时，检出率分别为38.9%(7/18)、55.9%(19/34)、58.6%(17/29)、71.8%(28/39)、94.2%(113/120)。将此结果与已发表的68Ga-PSMA-11显像[11]结果相比，在各个PSA水平检出率相似，无显著差异。

④68Ga-THP-PSMA是一种在试剂盒中加入68Ga发生器洗脱液即可进行放射标记的新型显像剂。其标记方便，室温5 min即可反应，反应pH值范围要求降低[19]。其生物分布及药代动力学与68Ga-PSMA-11无显著性差异，但在肝脾、颌下腺、腮腺等部位分布较68Ga-PSMA-11明显减低，且血、肾、膀胱清除快[20]。是一种更有潜力的显像剂。

虽然68Ga-PSMA在临床上有较高的应用价值，但是也有其局限性。68Ga由68Ga/68Ge发生器产生，产量低且半衰期较短(68 min)，在临床应用时受到限制。而18F由加速器生产，有更高的生产效率、更合适的半衰期(109 min)，且18F具有较低的衰变能量，使得成像时具有更高的图像分辨率等优点[21]。因此18F-标记的PSMA是一种很有前途的显像剂。

2.2 18F标记的PSMA分子探针

①18F-标记的第1个PSMA配体是(N-{N-[(S)-1，3-二羧酸丙烷基]氨甲酰基}4[18F]氟代苄基-L-半胱氨酸)(18F-DCFBC)。18F-DCFBC的首次人类研究[10]在2012年，在5名怀疑转移性前列腺癌的患者中，18F-DCFBC检测出32个可疑病灶，而传统的影像学方法(CT、骨扫描)仅检测出22个病灶，初步提示18F-DCFBC前列腺癌转移诊断的灵敏度优于常规影像。Jambor等[22]一项比较性研究显示，18F-DCFBC PET/CT、PET/MR、mpMRI对原发性前列腺癌检出率的灵敏度、特异度分别为87%、84%、77%和56%、96%、99%；准确率分别为72%、90%、88%，此研究发现，在病灶检测方面18F-DCFBC PET/CT并没有优于mpMRI。而且有研究显示18F-DCFBC的血液清除率相对较慢，可能潜在地干扰邻近大血管的腹膜后和盆腔转移淋巴结的检测，并且高血池放射性可导致较低的肿瘤背景比[23]。为了解决这一潜在的限制，又开发了第2代示踪剂18F-DCFPyL。

②2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟代吡啶-3-羰基)-氨基]-戊基}-脲基)-戊二酸(18F-DCFPyL)于2011年首次合成，是第2代脲基配体显像剂。Szabo等[23]对9例已知转移性前列腺癌患者进行了18F-DCFPyL的首次研究，显示其具有良好的剂量学、生物分布和安全性，其有效辐射剂量为0.0139 mGy/mbq。Rowe等[24]一项18F-DCFPyL与传统影像学方法(CT、骨扫描)的比较性研究中，共9个前列腺癌复发转移的患者，18F-DCFPyL可检测出139个阳性病灶，然而传统的影像学方法仅检测出45个。Dietlein等[25]一项18F-DCFPyL与68Ga-PSMA-11的比较性研究显示，在14名前列腺癌复发的患者中，18F-DCFPyL可检测出68Ga-PSMA-11阴性的3个患者的可疑病灶。与68Ga-PSMA-11相比，18F-DCFPyL有更高的平均SUVmax值(14.5vs.12.2，P=0.028)。另一项18F-DCFPyL与68Ga-PSMA-11比较性研究[26]中，共191个前列腺癌复发患者，其中行18F-DCFPyL PET/CT检查62人，行68Ga-PSMA-11 PET/CT检查129人，当PSA水平为0.5～3.5 μg/L时，它们的灵敏度分别为88%(15/17)、66%(23/35)。综上可知，在前列腺癌复发患者的诊断中，18F-DCFPyL比68Ga-PSMA-11可能更具优势。

③最近一种新的显像剂18F-PSMA-1007被成功引入，它的正常生物分布与68Ga标记的PSMA-11、PSMA-617，18F标记的DCFBC和DCFPyL相似[27]。初步研究证实与18F-DCFPyL相比，18F-PSMA-1007有效剂量略高，且不通过尿排泄，在前列腺癌患者的局部复发或盆腔淋巴结转移方面有一定的优势[28]。另有研究显示，18F-PSMA-1007的血池、膀胱活性很低，且随时间延长显著降低[29]，这是其有别于68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL的优势。Giesel等[30]一项18F-PSMA-1007对251例复发性前列腺癌患者的研究显示，其检出率为81.3%(204/251)，当PSA水平为≥2、1～<2、0.5～<1和0.2～<0.5 ng/mL时检出率分别为94.1%(79/84)、90.1%(50/55)、74.5%(35/47)和61.5%(40/65)。Giesel等[31]的另外一项18F-PSMA-1007与18F-DCFPyL的比较性研究显示，它们对局部肿瘤、淋巴结转移与骨转移的探测效率相同。因此18F-PSMA-1007有望成为68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL的替代显像剂，但由于目前的研究及样本量较少，其对前列腺癌的诊断价值有待进一步验证。

2.3 64Cu标记的PSMA分子探针

与68Ga相比，64Cu具有更长的半衰期(12.7 h)，且能发射低能量的正电子。Grubmüller等[32]首次将64Cu-PSMA-617应用于患者，研究共纳入29名患者，在注射显像剂1 h后病灶即有摄取，图像有较高的分辨率。Cantiello等[33]一项64Cu-PSMA-617与18F-胆碱PET/CT对复发性前列腺癌的比较性研究显示，64Cu-PSMA-617与18F-胆碱对患者的检出率分别为74.4%(32/43)、44.2%(19/43)。当PSA水平分别为0.2～、0.5～1 ng/mL时，他们的检出率分别为57.1%(8/14)、14.3%(2/14)和60%(6/10)、30%(3/10)。

3 PSMA分子探针用于前列腺癌的治疗

转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)患者的治疗包括化疗、内分泌治疗、免疫疫苗等，除此之外，223镭已被批准用于治疗有症状的骨转移瘤[34]。由于前列腺癌是对放疗敏感的肿瘤，前列腺癌的放射免疫治疗成为研究的热点。PSMA靶向的放射性配体治疗(radioligand therapy RLT)于2011年推出。目前用于前列腺癌放射免疫治疗的核素主要有131I、90Y、177Lu。

首次应用于前列腺癌治疗的单克隆抗体是J591，单克隆抗体是一种大分子，由于血浆清除时间长而导致其在临床应用中受到限制。随着PSMA小分子抑制剂的发展，各种小分子抑制剂如131I-MIP-1095、131I-MIP-1072，177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T等应运而生。Afshar-Oromieh等[35]一项131I-MIP-1095对mCRPC治疗的研究，共纳入34名患者，结果表明70.6%(24/34)的患者PSA水平下降50%，第1周期治疗后有17.6%(6/34)的患者出现治疗相关性血小板减少症，但随着治疗次数的增加，更多的患者出现血液毒性。尽管131I标记的MIP-1095有较好的治疗效果，但177Lu-PSMA具有更高的亲和力、更易标记、低毒性等优点。

多个研究证实在mCRPC中177Lu-PSMA-617能使30%～60%的患者PSA水平下降50%[36-38]。目前澳大利亚的Peter MacCallum癌症研究中心对177Lu-PSMA-617的Ⅱ期临床实验已经完成[39]，研究共纳入了30名去势抵抗性前列腺癌的患者，有57%(17/30)的患者PSA水平下降50%及以上，43%(13/30)患者下降至少80%，有6例患者PSA下降96%或更高。在大多数患者中观察到1级口干症，与治疗相关的3～4级血液学毒性的发生率较低，因此安全性较高。Rahbar等[40]研究发现177Lu-PSMA-617可增加经化疗、阿比特龙、恩杂鲁胺治疗后mCRPC的总生存率，研究纳入104名患者，经177Lu-PSMA-617治疗共351个周期。第1周期治疗后33%(34/104)的患者PSA水平下降≥50%，67%(70/104)的患者有PSA水平下降，平均总生存期为56周。对于177Lu-PSMA-617的注射活度也有相关的研究，Rathke等[41]研究发现，mCRPC患者在2个月内3次注射9.3 GBq的177Lu-PSMA-617是可以耐受的。关于肿瘤的吸收剂量，Violet等[42]一项177Lu-PSMA-617对30名mCRPC患者治疗的研究，所有患者在治疗后的2、24、96 h后行SPECT/CT检查并计算全身肿瘤的吸收剂量，研究发现第12周PSA改变时全身肿瘤平均吸收剂量为11.55 Gy，当全身肿瘤吸收剂量为14.1 Gy时PSA水平下降≥50%，当吸收剂量为9.6 Gy时，PSA水平下降<50%。

由于小分子能快速从血液中清除，为了增加药物在肿瘤中的蓄积与保留时间，Zang等[43]将埃文斯蓝(Evans blue)分子和DOTA螯合剂连接到PSMA-617上，然后用177Lu标记。将177Lu-EB-PSMA-617与177Lu-PSMA-617对mCRPC的患者治疗进行对比。研究发现，以SUVmax 10.0～15.0的骨转移瘤作为基线，177Lu-EB-PSMA-617的累积放射性比177Lu-PSMA-617高3.02倍，且177Lu-EB-PSMA-617在肾脏和红骨髓中的摄取要高于177Lu-PSMA-617，但目前只是初步研究，还需要更多的实验来完善治疗方案。

4 小结与展望

在诊断方面，现有的大量文献表明68Ga-PSMA PET显像在前列腺癌原发病灶、分期及早期复发的诊断中具有重要价值，但是性能更加优良的显像剂仍在不断被发现，目前已有性能优良的可用68Ga标记的THP-PSMA试剂盒被研究出来。另有少量研究表明18F-PSMA优于68Ga-PSMA，但仍需要大样本的临床实验来验证。在治疗方面，177Lu-PSMA对mCRPC的治疗效果是令人鼓舞的，特别是177Lu-PSMA-617，但是其对于早期前列腺癌的治疗效果如何，还有待进一步证实。总之，伴随着以PSMA为靶点的显像剂和放射性治疗药物的开发，为前列腺癌的诊治带来了新的希望。