卵圆孔未闭介入封堵预防隐源性卒中的研究进展

廖曼 尚小珂 张长东 陈澍

卵圆孔是胎儿生命中正常的心房间交通孔，是胎儿循环的重要组成部分［1］。卵圆孔是原发隔膜和继发隔膜之间的分隔孔，它允许腔静脉的血液通过卵圆孔绕过肺循环进入左心。随着出生时肺循环阻力的降低和左心房压力的增加，迫使原发隔的薄片压在卵圆孔的表面，原发隔与继发隔相互粘连、融合形成永久性房间隔，通常在出生第1年时卵圆孔就完全消失；若未完全融合，则形成卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。PFO的发病率从20%到35%不等，随着年龄的增长，发病率逐渐下降，直径逐渐增大，这表明可能较大的PFO将持续存在，而较小的卵圆孔随着时间的推移逐渐消失［2-3］。

卵圆孔的平均直径为4.9 mm，这能够允许足够大的栓子从静脉系统直接栓塞大脑中动脉干（其直径为3 mm），从而导致卒中。全世界每年有345 000例年龄为18～60岁的患者发生PFO和不明原因的栓塞性卒中［4］。与具有明确原因的卒中患者相比，患有PFO的年轻患者发生隐源性卒中的相对风险增加2.3倍［4］。

1 PFO 的解剖形态及PFO 相关卒中的病理生理

由于原发隔与继发隔的重叠长度相当大，所以PFO呈隧道状，长度为1～6 mm（较长的变异很少见），宽度为5～13 mm（平均4.9 mm）［5-6］。该隧道有位于卵圆窝前上缘的右心房入口和靠近前上左心房壁且朝向主动脉的左心房出口［5］。长而窄的隧道是PFO的一种普遍形态，但PFO的形态在个体之间差别很大，大致可分为简单和复杂两种。复杂型PFO的判断标准包括：隧道长度长（≥8 mm）、合并房间隔膨胀瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、隔膜厚（≥10 mm）、隔膜瓣极短（即主动脉缘短或缺如）、咽鼓嵴或咽鼓瓣突出［5］。复杂的PFO更可能与隐源性卒中有关，在选择封堵器的类型和大小时可能需要特殊考虑。

PFO在临床上一般是无症状的，但可以允许血栓从腔静脉绕过肺循环直接转移到动脉而起到病理作用，这一现象被称为反常性栓塞。这一概念的确凿证据来自心脏成像和尸检病例，这些病例记录了各种大小、形状的血栓穿过PFO隧道或嵌在其中［7］。复杂的PFO不仅会增加反常性栓塞的风险，还会影响PFO封堵的方法和成功率；与没有ASA的PFO相比，有ASA的PFO心房间分流更大，反常性栓塞的概率也更高［8-9］。同样，咽鼓管瓣膜的存在可能通过引导下腔静脉血流进入房间隔而导致反常性栓塞。

2 确认PFO 和卒中之间的因果关系具有挑战性

尽管有强有力的证据表明PFO和卒中之间存在联系，但确认特定患者其PFO与卒中之间的因果关系仍具有挑战性。即使在隐源性卒中患者中，至少有三分之一PFO是偶发的［10］。这时，若闭合这种PFO将使患者暴露在与手术和设备相关的风险中，而卒中的实际原因得不到解决。卒中实际上归因于PFO的概率在年轻患者中高于老年患者［10］。ASA的存在、较大的PFO也增加了PFO与卒中有关的可能性以及再发卒中的风险［10-11］。

反常性栓塞风险（risk of paradoxical embolism，ROPE）评分应用一些标准来识别与卒中相关的PFO［12］。其最高分10分是根据以下变量计算得出的：年龄较小，神经影像学上出现皮质卒中，无糖尿病、高血压病、吸烟和既往卒中或短暂性脑缺血发作史。有皮质卒中但无动脉粥样硬化危险因素的年轻患者得分最高，表明PFO与卒中相关而不是偶然的可能性更高［12］。尽管ROPE评分实用性很高，且能有效帮助我们识别卒中相关PFO，但应该始终与其他标准一起参考，因为它的评分标准是片面的，没有考虑到PFO的高危形态学特征。一项小型研究将ROPE评分＞7分作为分界点，表明PFO更有可能与卒中相关［13］。在另一项关于隐源性卒中的队列研究中，ROPE评分＜7分的患者中与PFO相关的卒中发生率为50%～56%，而≥7分的患者为79%［14］。另外，也有其他研究将ROPE评分＞5分或＞6分的PFO归类为与卒中相关的PFO［15-16］。

3 PFO 的检测和定性方法

静脉注射生理盐水微泡或专用回声对比剂的经胸超声心动图可用于检测PFO，具有良好的敏感度和特异度。右心房显影后3～6个心动周期内左心房出现微泡或回声可诊断为心内分流［17］。分流的大小是根据在气泡交叉后的前三个心动周期中左心房单帧内可见的最大微泡数量来分类的。当微泡个数为1～5个、6～30个和＞30个时，分别称为小分流、中等分流和大型分流。然而，这种方法有很大的局限性，包括缺乏对右心房内气泡数量的解释、分流时左右心房之间的压力差以及通常用于增加右心房压力的Valsava动作的质量存在差异。经食管超声心动图能够提供PFO的详细解剖学特征，因此被认为是检测PFO的重要参考标准。然而，这些检查也可能出现假阴性结果，其原因可能是可视化不充分、难以实施Valsava动作或者左心房压力过高导致无法从右向左分流（right-to-left shunt， RLS）。

另一种诊断方法是使用对比增强经颅多普勒超声（contrastenhanced transcranial doppler，c-TCD），这是一种简单的非侵入性方法，可以检测和半定量估计静脉到动脉的分流［18］。传统上，将辐射探头放置在太阳穴上并探测大脑中动脉；静脉注射搅拌盐水，然后使用特殊软件记录和计数来自被探测血管的高强度瞬态信号（气泡计数）。气泡计数＞10个则提示有较大的RLS分流，＞25个常被描述为“雨帘模式”，这两种情况被认为与隐源性卒中的高风险相关［19］。c-TCD在检测RLS分流方面具有很高的敏感度（97%）和特异度（93%），但不能区分分流的来源（心内还是心外）［20］。虽然超声心动图仍然是RLS分流最常用的筛查方法，但c-TCD可以发挥补充作用，还可以通过提供PFO封堵后残余分流量来提示封堵是否成功［21］。

4 PFO 介入封堵的现有证据

PFO相关卒中的预防主要包括抗血小板治疗、抗凝治疗及PFO封堵术。从病理生理学的角度来看，抗凝治疗在预防PFO相关卒中方面可能优于抗血小板治疗，因为抗凝剂能更好地预防静脉血栓的形成。目前可用的证据也表明，抗凝剂可能优于抗血小板治疗，但是使用抗凝剂的大出血风险较高［22-24］。而PFO封堵术是一种相对安全的方法，在随机试验中，与PFO封堵术相关的并发症发生率为2.6%，其并发症包括残余分流、房性心律失常等，极少数情况下会出现封堵器血栓形成、栓塞、心内膜炎和心包积液［24-25］。与其他封堵器相比，Amplatzer PFO封堵器出现残余分流和复发血栓栓塞事件及其他少见并发症的风险相对较少［24-26］。心房颤动（房颤）是介入封堵术最常见的并发症［27］。在最近的一项荟萃分析中［纳入3924例患者，平均随访（2.8±1.7）年］，PFO封堵会增加新发房颤的风险（相对风险4.30，95%CI 2.40～7.90）；幸运的是，大多数与封堵相关的房颤（76%）发生较早、未见复发，并且极少导致卒中事件发生［28］。一些大规模试验表明使用Amplatzer PFO封堵器的房颤风险似乎比其他封堵器要更低［27］。

早在1992年，Bridges等［29］就在临床上通过PFO封堵来推测反常性栓塞。从那时起，许多研究者试图证明PFO封堵预防卒中复发的可行性、安全性和有效性。在对2003年前发表的相对较小的回顾性研究进行的荟萃分析中，PFO封堵（10项研究中有1355例患者）的1年神经事件复发率为0～4.9%，而药物治疗（6项研究中有895例患者）为3.8%～12%［30］。随后另一项相对较大的单中心回顾性研究进一步支持这一荟萃分析结果，该研究随访4年显示，与药物治疗相比，PFO封堵导致卒中或短暂性脑缺血发作复发的发生率降低［31］。这一研究结果促使了第一轮随机临床试验（randomized controlled trial，RCT）的进行——CLOSE Ⅰ试验［32］、PC试验［33］、RESPECT试验［34］。

2012年至2013年，多项大规模的PFO封堵随机试验结果公布。CLOSE Ⅰ试验［32］随机选择患有原因不明的卒中或短暂性脑缺血发作的患者909例，并接受PFO封堵结合双联抗血小板治疗6个月后再服用阿司匹林18个月或单纯内科［抗血小板和（或）抗凝］治疗。随访2年期间，封堵组卒中或短暂性脑缺血发作的发生率为5.5%，而药物治疗组为6.8%（P=0.37）。PC试验［33］（纳入414例患者）比较了经导管封堵（使用Amplatzer PFO封堵器结合双联抗血小板治疗1～6个月）和药物治疗（包括抗血小板或抗凝治疗），经导管封堵组平均随访时间4.1年，药物治疗组平均随访时间4年，与药物治疗相比， PFO封堵并没有显著降低复发栓塞事件或死亡的风险（3.4%比5.2%，P=0.34）。RESPECT试验［34］（纳入980例患者）比较了经导管封堵（使用Amplatzer PFO封堵器联合双联抗血小板治疗1个月，然后使用阿司匹林5个月）与药物治疗（抗血小板或华法林治疗），再发缺血性卒中或早期死亡的发生率分别为1.8%和3.3%（HR 0.49，95%CI 0.22～1.10，P=0.08）。然而由于药物治疗组的脱落率较高，两组之间的治疗暴露是不平等的。

大多数早期的PFO封堵随机试验并没有达到主要终点，这可能是由于登记信息较少或缺失、随访时间相对较短、纳入标准宽泛、具有高危特征［大分流和（或）ASA］的PFO比例适中以及早期封堵器设计的残余分流和装置血栓发生率相对较高所致。这提示了人们未来需如何优化试验设计，并表明具有PFO解剖高危特征（ASA或大分流）患者可能是最能从PFO封堵中受益的患者群体。试验还表明，要证实PFO封堵在卒中二级预防方面有明显的优势，需要进行更长期的随访。近几年，多项随机试验（RESPECT试验、CLOSE试验、GORE REDUCE试验、DEFENSE-PFO试验）的结果公布，这些试验涉及相对较长的随访时间，并对患者纳入采用了更严格的标准。

RESPECT试验［35］的长期随访结果（中位随访时间为5.9年）进一步证实，与单纯药物治疗相比，PFO封堵患者复发缺血性卒中的比例较低（HR 0.55，95%CI 0.30～1.00，P=0.046）。进一步分析显示，PFO封堵术仅在有ASA（与无ASA相比）和重度分流（与中度或轻度分流相比）时才有显著优势。更重要的是，PFO封堵术后原因不明的缺血性卒中复发率明显低于单纯药物治疗，而原因明确的缺血性卒中复发率两组差异无统计学意义。

CLOSE试验［23］（纳入663例患者）包括最近因合并ASA或大的心房间分流的PFO而导致卒中的患者。患者被随机分为经导管PFO封堵加双联抗血小板治疗3个月后终身服用阿司匹林、单纯抗血小板治疗和抗凝剂治疗三组。随访时间为（5.3±2.0）年。经导管PFO封堵组卒中复发率明显低于单纯抗血小板组（0比4.9%，HR 0.03，95%CI 0.00～0.26，P＜0.001），而房颤发生率高于单纯抗血小板组（4.6%比0.9%， P=0.02）。抗凝组有20%患者停止抗凝治疗，卒中复发率与单纯抗血小板组差异无统计学意义。

在GORE REDUCE试验［36］（664例患者）中，患者被随机分为两组，分别接受PFO封堵（使用GORE CARDIOFORM间隔封堵器或GORE Helex间隔封堵器）加抗血小板治疗或仅接受抗血小板治疗。值得注意的是，虽然试验对是否合并ASA无特殊限制，但81%患者有中-重度分流。在3.2年的中位随访期内，封堵组的临床缺血性卒中发生率明显低于单纯抗血小板组（1.4%比5.4%，HR 0.23，95%CI 0.09～0.62，P=0.002）。在PFO封堵组中，6.6%的患者发生了房颤。

在DEFENSE-PFO试验［37］中，有隐源性卒中和高危PFO的患者被随机分成两组，分别接受经导管PFO封堵（使用Amplatzer封堵器）或接受药物治疗。在2年的随访中，主要终点（卒中、血管性死亡或大出血）仅发生在药物治疗组（12.9%比0.0，P=0.013）。

Rosa等［38］和Shah等［39］分别进行了一项随机试验的Meta分析。这两项荟萃分析中汇集了来自4个随机试验（PC试验、RESPECT试验、GORE REDUCE试验和CLOSE试验）的数据。CLOSED Ⅰ试验因涉及一种不再可用的设备、DEFENSE-PFO试验因在进行荟萃分析后发表而不包括在内［40］。两项荟萃分析均显示，与药物治疗相比，PFO封堵可防止卒中复发，可使卒中风险降低3.1%～3.3%；但会增加房颤的发生率，使新发房颤/心房扑动风险增加3.3%［38-39］。

5 PFO 封堵预防缺血性卒中存在的问题

根据近来的研究，我们能肯定PFO封堵在缺血性卒中二级预防中的作用，但仍存在几个重要问题：（1）确认隐源性卒中的最佳方法是什么？是否所有患者在考虑封堵PFO之前都需要进行心律失常和高凝状态的筛查？在45岁男性中偶然发现的房颤是否比伴有ASA的大PFO更有可能导致卒中？心律失常筛查的合适持续时间是多久？（2）如何预测PFO和卒中之间存在因果联系的概率以及卒中复发的风险？目前只有一种风险模型解决这一问题，ROPE评分是一项已被证明能够描述隐源性卒中患者PFO归因风险的指数［15］。然而，由于以下几个原因，关于ROPE评分的实用性仍然存在争议：①ROPE评分高不仅表明PFO相关的卒中，而且还表明卒中复发的可能性非常低，反之亦然；②ROPE评分没有考虑PFO的特点或其他已被证明是PFO导致卒中的重要决定因素 （如伴发的静脉血栓等）。（3）对于被排除在RCT之外的隐源性卒中的老年患者（例如年龄＞60岁），PFO封堵是否合适？尽管与老年卒中的其他潜在原因相比，反常性栓塞的风险更低，但这一人群中的PFO可能更危险，因为这一人群比年轻PFO人群静脉血栓的发病率更高。（4）封堵器是否优于口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC），特别是当代非维生素K拮抗剂？多项荟萃分析一致显示，当选择药物治疗进行卒中二级预防时，OAC优于抗血小板治疗［41-42］；然而，PFO封堵与OAC的比较数据很少。（5）PFO封堵是否长期安全且有效？ PFO封堵技术优良，成功率达98%以上，并发症小于1%［43-44］。尽管如此，其潜在的长期安全及有效性问题仍然令人担忧。在RCT中，高达25%患者报告了残余RLS分流，且新发房颤在PFO封堵比药物治疗更常见（4.9%比1.0%，OR 4.15， 95%CI 2.42～7.13）［45］，然而，绝大多数新发房颤在术后1个月内出现且较易转复［44，46］。但考虑到房颤及其后果可能带来的影响，有必要进一步确定PFO封堵后房颤的暂时性。除此之外还存在装置血栓、装置侵蚀等少见并发症。

6 结论

PFO在人群中很普遍，因此对不适宜人群行PFO封堵术的可能性很高。造成这种错误的可能原因是那些患者PFO与卒中没有因果关系以及腔隙性梗死、非特异性神经症状等被错误归类为脑缺血性事件。因此，我们要强调选择行PFO封堵患者的重要性，并非所有与PFO相关的栓塞患者都会明显地从介入封堵中受益。例如，需要并可以耐受终身OAC的房颤患者可能从PFO封堵中获益较少。而可能有不明原因的卒中、PFO与栓塞相关的可能性高、卒中复发的风险高和接受药物治疗的风险/收益比不佳的患者从PFO封堵中获益最多。

经过二十年的激烈争论和大量研究，PFO封堵在卒中二级预防中的作用现在已经确定。然而，围绕最佳患者选择、封堵装置的长期安全性以及缺乏封堵与OAC或抗血小板治疗有效性比较的研究等问题仍未解决。PFO封堵预防隐源性卒中的发展和成功依赖于至少包括心脏病学及神经学的多学科团队合作，这一合作团队也将持续研究并解决该领域尚未解决的问题。