胸部放疗致放射性肺炎的相关因素分析*

2020-01-08张静谢晓慧综述姚文秀审校

肿瘤预防与治疗 2020年1期

张静，谢晓慧综述，姚文秀审校

610000 成都，成都医学院研究生院(张静、谢晓慧)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院胸部肿瘤内科(张静、谢晓慧、姚文秀)

放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是胸部放射治疗的主要毒性反应之一。临床症状从发烧、咳嗽到肺功能衰竭，严重程度不等。RP是放射性肺损伤的早期表现，在胸壁或胸腔内恶性肿瘤接受放疗的患者中较常见。肺癌患者接受胸部放疗后RP的发生率为15%～40%[1]，致死性RP发生率<2%[2]。RP的发生涉及免疫细胞、细胞因子等多种因素，是一个复杂的炎症过程。随着其致病机理研究的进展，许多因素可被用于预测RP的发生。本文重点介绍与RP有关的预测因子及干预措施等方面的最新研究进展，为临床治疗提供参考。

1 RP风险的预测因子

1.1 免疫系统对RP的预测作用

高剂量放疗导致组织损伤的修复机制除DNA修复外，还包括强大的免疫反应。这一过程涉及免疫细胞的募集、信号传递以及细胞因子、趋化因子和生长因子的释放[3]。在免疫反应早期，受损细胞通过产生损伤相关分子模式激活Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)信号参与免疫应答。TLR主要介导活化B细胞的核因子κ轻链增强子(NF-κB)转录因子复合物的激活通路，促进促炎细胞因子和生长因子分泌[4]。Lan等[5]发现放疗前血清TLR1>6.79ng/mL和TLR4>5.83ng/mL对RP的发生具有重要预测价值。

早期免疫反应还包括细胞因子在内的效应分子的产生和释放。放射后产生的一些细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-17等具有促炎作用，IL-4、IL-10和转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等具有抗炎作用。当组织遭受放射损伤时，这些促炎和抗炎信号会在一段时间内失衡，直至受损组织恢复到修复状态[3]。有研究发现，放疗前后血浆TGF-β1比值≥1 的患者发生RP的风险高[6]。放疗后IL-1α[7]、IL-6[8]高水平的患者RP发生率较高。Siva等[9]研究了一系列细胞因子在放射治疗后的变化，发现血浆中TGF-β、IL-6、IL-1α、IL-10、细胞因子CXC基序趋化因子10(CXCL10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、嗜酸性粒细胞趋化因子和天然人中性白细胞基质金属蛋白酶抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)升高与RP正相关。此外，射线还可通过破坏Ⅱ型肺泡上皮细胞引起涎液化糖链抗原(Krebs Von Den Lungen-6，KL-6)、肺表面活性蛋白 D(surfactant-associated protein-D，SP-D)过度分泌。Yamashita等[10]研究得出，血清中KL-6>500 U/mL和SP-D>110ng/mL时，RP的发生率较高。

以上研究表明，TGF-β1、IL-6、KL-6等细胞因子在激活单核、巨噬细胞，促进成纤维细胞活化等途径起着重要作用。它们不仅可以作为早期预测RP的生物标志物，其信号转导通路还可以作为减少RP发生的干预点。Haiping等[11]进行了一项实验，将表达可溶性TGF-βII型受体的腺病毒载体，与TGF-β结合，阻断TGF-β受体介导的信号转导，在胸部放疗4周后测量血清和支气管肺泡灌洗液中TGF-β1的浓度。结果证实，注射TGF-β阻滞剂可以减少放疗后的炎症反应及TGF-β1的活化。因此，阻断炎症信号通路途径可能是预防RP的有效策略。

1.2 基因多态性对RP的预测作用

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是确定的遗传位置的单碱基可遗传变异。有研究证明，炎症相关基因、DNA修复相关基因、应激反应相关基因和血管生成相关基因的SNPs可作为预测RP发生的生物标志物[12]。

TGF-β1作为与RP最相关的炎症因子，其基因SNPs也最早引起研究者重视。Niu等[13]分析167例肺癌患者的TGF-β1 SNPs，rs11466345AG/GG表型RP发生率比AA基因型高2.295倍。He等[14]发现TGF-β1 SNPsT869C仅与白种人RP发生风险有关，C509T、G915C与RP发生无关。DNA损伤修复基因，包括共济失调血管扩张症突变基因(ataxia telangiectasia-mutated，ATM)、X射线修复交叉互补基因(XRCC)和无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1基因(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APEX1)，也参与患者DNA修复的个体间变异性[15]。ATMrs189037AA/AG 基因型可抑制ATM转录，导致细胞DNA双链修复缺陷，使RP风险增加[16]。Li等[17]发现APEX1rs1130409GG基因型的RP发生率比TT基因型高5.83倍。Yin等[18]对195例肺癌患者血管生成基因SNPs进行分析，rs833061460C、rs2010963634G、rs3025039936C是RP发生的预测因子。B正常细胞系蛋白28(Lin28)是一种结合RNA的蛋白质，参与细胞生长、肿瘤发生和组织炎症过程。Wen等[19]研究得出，rs314280AG/AA型和rs314276AC/AA型是RP的风险基因型。

通过基因检测确定RP易感基因型的研究才刚刚开始，将它们转化为实践仍存在许多挑战。首先，我们仍不清楚上述SNPs参与RP的确切分子机制。其次，当前SNPs检测手段不能覆盖基因中所有的SNPs。第三，SNPs具有显著的种族差异。随着放射基因组学的发展，基因多态性和放射敏感性的分子机制是未来必须解决的主要问题，因为它们可能为恶性肿瘤的个体化治疗提供可靠的分子基础。

1.3 临床因素对RP的预测作用

放疗前存在间质性肺病[20]、合并糖尿病[21]和中下叶肺肿瘤[2]的患者RP发生率较高，且间质性肺病与致死性RP密切相关。女性、高龄、吸烟习惯[22]、基础肺功能不佳[23]可能是RP的高危因素。由于RP的发展时间跨度较大(从放疗中到放疗后6个月)，营养不良引起的免疫缺陷可能使患者更易发生感染。Ma等[24]对150例放疗结束后的肺癌患者进行主观整体营养状况评分，30例存在中重度营养不良的患者中，有12例(8.0%)发生≥3级RP，而营养良好的120例患者无高级别RP发生。因此，改善患者的营养状况可能是降低高级别RP风险的重要尝试。

除患者自身情况外，中性粒细胞-淋巴细胞比率、C反应蛋白和血红蛋白水平等可以直接或间接反映炎症状态，但是否可以预测RP发生，尚需大样本的临床研究证实。由于许多临床数据来自于单中心的回顾性研究，研究人群和治疗技术存在异质性，其结果也存在争议。对RP高危因素多的患者，临床医师应慎重制定治疗计划。

1.4 放疗参数对RP的预测作用

RP的发生率直接与肺体积内的剂量分布有关。接受特定剂量水平的肺的百分比(Vdose)、平均肺部剂量(mean lung dose,MLD)、基于肺剂量-体积直方图(dose volume histogram，DVH)的正常组织并发症概率(normal tissue complication probability,NTCP)模型一直是国内外学者研究的热点。

Hernando等[25]分析318名肺癌患者的放疗记录，认为剂量学对RP的预测价值优于临床因素，V30、MLD是关键参数。V30≤18%和>18%，RP发生率分别为6%和24%；MLD<10Gy、11～20Gy、21～30Gy、>30Gy时，RP发生率分别为10%、16%、27%、44.5%。Pan等[26]研究发现，≥3级RP发生率为23.8%，V20≥20%，MLD≥12 Gy是RP的独立预测参数。近些年的研究还发现，即使对大体积的肺给予低剂量的照射，也会导致RP风险增加，低剂量参数如V5、V10、V13等逐渐引起人们重视。Luna等[27]分析203例肺癌患者的DVH参数，V5>43.6%，V10>36.3%是具有最大特异性和敏感性的RP预测因数。Jin等[28]研究得出，V13可作为急性RP的预测因子，V13<40%可降低RP发生率。

与传统二维放疗技术相比，三维适形放疗(three-dimensioual conformal radiotherapy,3DCRT)，适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)，容积调强放疗、立体定向放疗、质子放射治疗等先进放射技术结合了患者的解剖结构、呼吸模式及器官运动，具有更好的剂量分布，更低的不良反应发生率。Hu等[29]分析显示，与3DCRT相比，IMRT使RP的风险降低27%。但是，质子放疗与IMRT相比，并未发现有降低RP风险优势[30]。

基于DVH参数预测RP仍存在一系列问题。剂量因素仅利用DVH图中的部分信息，例如，Vdose只是DVH图上的一个分散点。NTCP模型可以纳入DVH曲线的所有信息、受照射肺体积，从而实现更好的预测性能。但是，由于DVH曲线未考虑空间信息，完全不同的剂量分布可能导致相同的DVH曲线。研究者试图将临床危险因素纳入NTCP模型中，以更好地预测RP。Tucker等[31]证实将SNPs纳入Lyman模型中可以增加RP的预测价值。Weller等[32]发现解剖肺体积和灌注肺体积之间的DVH曲线有明显差异。中度深吸气时的CT和自由呼吸时的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)在获取肺体积方面存在技术差异，同时肺体积又受呼吸运动、图像勾画工具、合并肺气肿等多种因素的影响。故对NCTP模型的广泛应用还有待进一步的研究。

1.5 治疗因素对RP的预测作用

放射治疗和药物治疗的协同发展使癌症治疗成功率再上一个新台阶。然而，一些研究表明放疗联合对肺组织有损伤的化疗药物如吉西他滨、博来霉素、丝裂霉素C、紫杉醇等时，会增加RP风险。刘锐锋等[33]分析136例不同放化疗治疗模式的患者，同步组RP发生率高于序贯组(17%vs7.9%;P=0.04)，且化疗总周期数与严重RP正相关。

靶向治疗、免疫治疗代表了21世纪肿瘤学最重要的进展。对无法手术的III期非小细胞肺癌患者进行放化疗联合贝伐珠单抗同时治疗的临床试验中(NCT00531076)[34]，6名入组患者中有4例发生≥2级RP。另一项研究也证实了，抗血管生成药物联合胸部放疗不能提高治疗效果，反而增加RP发生风险[35]。Keynote 001[36]临床研究显示，97例接受帕博利珠单抗治疗的患者中，24例有胸部放疗史，其肺毒性发生率较非放疗组明显增加(13%vs1%，P=0.046)。在PACIFIC试验中[37]，473例患者于放化疗后(1～42天)接受度伐单抗治疗。与单纯放疗组相比，放疗/免疫治疗组的肺炎发生率更高(33.9%vs24.8%;P<0.001)，两组≥3级肺炎的发生率相似(3.4%vs2.6%)。

理论上，在放疗后的急性期使用免疫治疗可能具有更高级别的毒性风险。但PACIFIC试验结果却非如此，这可能与所使用的抑制剂类型有关。度伐单抗主要针对肿瘤细胞上的PD-L1，产生的免疫作用更有可能与肿瘤微环境有关。而PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂可能会增强肿瘤及正常组织的免疫反应，从而与放疗结合时，发生更严重的肺毒性。Pillai等[38]研究证实，PD-1和PD-L1抑制剂的不良反应总发生率相当，但使用PD-1抑制剂的患者中免疫相关性肺炎的发生率更高。免疫治疗与放射治疗联合使用是否会增加RP发生风险仍然不确定，同步治疗或序贯治疗、使用抑制剂的类型等，哪种治疗模式的安全性和疗效最好，这将成为未来研究的主题。

2 现行治疗策略

迄今为止，没有一种治疗方法能真正显示出预防或治疗放射性肺损伤的功效。糖皮质激素是治疗RP的基石。但激素治疗后有肿瘤进展、免疫抑制、二重感染等风险。目前可用于预防放射引起的肺损伤的药物有氨磷汀[39]、己酮可可碱[40]、血管紧张素转换酶抑制剂[41]。氨磷汀是一种自由基清除剂，是经美国食品和药物管理局批准用于临床的唯一放射防护剂。由于其明显的副作用(即低血压和严重的恶心)和较差的耐受性(静脉内给药)，在临床实践中受到限制。

随着对RP分子机制新进展的了解，一些潜在的治疗干预靶点在动物模型和早期临床研究中显示了可观的效果。膳食亚麻籽，一种抗氧化剂，在动物实验中不仅可以减少细胞因子分泌降低RP发生率，还提高小鼠存活率[42]。鉴于这些有希望的结果，探索膳食亚麻籽在接受胸部放疗患者中的临床益处的研究(NCT02475330)正在进行中。他汀类药物，除降低血脂水平外，在遗传水平上可以逆转放射诱导的基因表达失调(如p53)，从而降低RP发生风险[43]。Yu等[44]在褐藻多糖硫酸酯抗炎作用基础上，进一步发现，岩藻依聚糖可降低放疗后小鼠炎性细胞因子TIMP-1、CXCL1、MCP-1、MIP-2和IL-1的表达，降低RP和肺纤维化发生。中医认为，放射线具有热源性高、速度快、穿透力强的特点，通过消耗气血及阴虚而导致肺组织受损。中药如生脉、痰热清和参芪扶正注射液等清肺化痰去瘀药物，联合抗生素、激素疗法对改善RP也具有一定作用[45]。Yang等[46]研究也说明，沙参麦冬汤可以调节机体受辐射后产生的炎症环境，使参与免疫反应的细胞和因子维持免疫平衡，降低RP发生率。

新的具有防治放射诱导的肺炎和肺纤维化的证据不断涌现，但是，此类干预措施尚未用于大规模试验中，目前还不被视为标准治疗方法。理想情况下，放射防护剂应具有最小的不良反应发生率，易于给药(例如雾化或皮下给药)，且不会降低射线杀伤癌细胞的能力。另外，中医药未病先防和已病防变的治疗优势在RP的治疗方面也有很大前景。