儿童传染性单核细胞增多症中西医治疗进展

宋美君，宋哲，张恒，张葆青

自1964安东尼·爱泼斯坦发现EB病毒以来，多种血清学试验均表明传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)的发生与EB病毒感染密切相关，EB病毒潜伏在IM患儿体内的B淋巴细胞内，以潜伏性感染和复制性感染两种状态建立终身潜伏机制[1]。急性发病期的患儿可出现发热、淋巴结肿大、咽峡炎甚至肝脾肿大等临床表现。在发病上也存在地理上的多态性，欧美国家EB病毒感染患儿IM发病率可达50%，而国内的多数研究发病率则在20%左右[2]。本病虽有自限性，但若病情发展，或患儿免疫力低下时，极易出现肝损伤、脾损伤、嗜血综合征等并发症，甚至波及全身各个系统，尤其对于有严重的T细胞损伤的个体，病毒的脱落水平更高，且更易引起EB病毒驱动的B淋巴细胞增殖性疾病[3]，因此仍应引起重视。

1 西医病因及发病机制

目前多数研究认为，EB病毒通过唾液传播，首先侵犯患儿的口咽部淋巴结，靶向口咽上皮细胞和B细胞，感染处的B淋巴细胞表面补体分子C3的受体CD21与病毒表面的糖蛋白结合，将病毒内吞到细胞内[4]，与其他大基因组的DNA病毒一样，被吞噬进B细胞内的EB病毒通过潜伏性感染、对宿主细胞免疫识别、对宿主细胞因子进行干扰和影响宿主细胞凋亡进程等方式进行免疫逃避，以进行在B细胞内的持续性感染，并在感染初期将静止的原代B细胞转化为活化的淋巴母细胞，当机体免疫力下降时，EB病毒基因组被激活，引起B细胞增殖，受感染的B细胞随血液渗透到全身各组织器官中，引起各系统的受累，而后自然杀伤细胞和T淋巴细胞，尤其是CD8+细胞大量增殖，识别并溶解受感染的B细胞，同时释放出大量细胞因子控制感染[5-7]。此外，研究发现，EB病毒感染的患儿免疫球蛋白如IgE、IgM、IgG也有反应性增高[8]，均提示本病为免疫病理性疾病。

2 中医病因病机

中医古籍中没有对“传染性单核细胞增多症”一词的记载，但《温病条辨》有载“温毒咽喉肿痛，耳前耳后肿，颊肿”，《诸病源候论·小儿杂病诸候》载:“风热毒气客于咽喉、额颊之间，与气血相搏，结聚肿痛”，根据IM患儿发热、咽喉红肿疼痛、瘰疬、癥瘕等表现，多数医家将本病归为中医“温病学”范畴，小儿时期，脏腑娇嫩，温热毒邪侵袭卫表，正邪交争，故见发热、恶寒、周身疼痛等表现；正气不固，邪气入里，营血蒸腾，故见皮肤斑疹；热毒炼液为痰，搏结于喉核，故见乳蛾糜烂、咽喉红赤、舋核肿大等表现；随经流注，内传脏腑，故见癥瘕、腹痛等表现，并将本病病因归纳为温热毒邪侵袭，病机归纳为“热、毒、痰、瘀”[9]。此外，蔡伟桐等以《素问·阴阳应象大论》“冬伤于寒，春必温病”、《素问·金匮真言论》“夫精者，身之本也，故藏于精者，春不病温”为据，从“伏邪”角度论述，“邪气盛则即发，邪气弱则伏藏，正气盛则即发，正气虚则留邪”，认为IM发病乃伏邪致病[10]。

3 西医治疗

虽然目前西医对仍以对症支持治疗为主，大部分诊疗建议认为，抗病毒治疗虽然可以在一定程度上阻止病毒繁殖和咽部排泌病毒时间，却并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率[11]，但近年来多种临床药物的应用仍在IM的治疗中取得了一定疗效。

3.1 抗病毒治疗 目前治疗EB病毒等DNA病毒感染的药物主要包括无环鸟苷类似物、无环核苷类似物和焦磷酸盐类似物三大类，目标靶点均是针对病毒DNA的复制，前两者均属于核苷类抗病毒药物[12]。

3.1.1 核苷类似物 更昔洛韦作为一种人工合成的核苷类抗病毒药物，能够抑制病毒DNA的延长和病毒DNA聚合酶的活性，具有抑制病毒生长和繁殖的双重作用，其能够通过血脑屏障和眼内深部组织，而又不侵及正常细胞，与利巴韦林等抗病毒药物相比耐药性又相对较弱，是目前临床治疗IM的常用药物。虽然对于更昔洛韦治疗IM的疗程存尚未有统一标准，但任高伟等[13]通过对108例IM患儿对照研究指出，长疗程(14 d)治疗相比于7 d疗程更有利于IM患儿症状恢复和抑制病毒复制。

阿昔洛韦在IM的临床治疗中也应用广泛。但有研究指出，使用阿昔洛韦在缩短IM患儿发热和住院时间上无明显获益[14]，且近年来报道的阿昔洛韦所致不良反应较多，在剂量控制不佳的情况下，极易出现腰痛、恶心、腹泻，尤其是急性肾损害问题突出[15]。此外，使用阿糖腺苷、利巴韦林等抗病毒药物治疗IM也有相关报道，但相较于阿昔洛韦、更昔洛韦效果更弱[16],且不良反应较多。如阿糖腺苷可见注射部位疼痛，甚至少数会出现神经肌肉疼痛及关节疼痛，偶见血小板减少、白细胞减少或骨髓巨细胞增多现象[17];利巴韦林易致溶血性贫血，甚至有致畸风险，故均不推荐使用。

3.1.2 焦磷酸盐类似物 钾磷酸盐类似物膦甲酸钠是疱疹病毒DNA聚合酶的直接抑制剂，能够在不影响细胞DNA聚合酶浓度的前提下，选择性的抑制病毒DNA焦磷酸盐的结合位点，抑制病毒复制，从而起到抗病毒作用。对于对核苷类似物耐药的患者，焦磷酸盐类似物往往能起到更好的疗效。虽然膦甲酸钠治疗EB病毒已有报道，但在治疗IM上的有效性，国内外仍缺乏大量的临床报道支持。且膦甲酸钠主要通过肾脏代谢，虽然水化可降低肾毒性，停药后对肾脏的损害亦可逆，但在应用时仍需注意肾功能检查，且因其致癫痫发作的可能，儿童应用时仍应谨慎[18]。

3.1.3 α干扰素 干扰素作为一种由淋巴细胞和单核细胞分泌产生的可溶性糖蛋白，能够降低核酸蛋白所需酶的产生，影响病毒的繁殖，还可改善淋巴细胞免疫功能和吞噬细胞吞噬功能，在IM患儿的治疗中也被广泛应用。目前干扰素给药方式有雾化吸入和肌注两种，相对于肌注而言，雾化吸入可以使药物迅速到达呼吸道病变部位，进入血液循环速度更慢，更持久的在肺部发挥作用，故对机体损伤相对更小[19]，且在缩短IM患儿发热时间、咽峡炎消肿时间上较肌注均有一定优势，且不良反应发生率相对较少[20]。

3.2 免疫支持治疗 IM患儿发病时期免疫机制紊乱，因此近年来调节患儿免疫功能也是临床常用的治疗手段。免疫球蛋白是目前临床常用的一种免疫调节剂，能够迅速提高血清免疫水平，可有效缩短IM患儿淋巴结、肝脾缩小时间及咽峡炎消退时间；此外也有研究表明，口服匹多莫德也可以有效改善患儿的免疫功能，缩短病程[21]。但免疫调节剂在IM上的应用时机尚缺乏共识，且对于降低严重并发症、预防远期肿瘤发生的作用仍需要大量临床报道证实。

3.3 激素治疗 虽然有研究应用糖皮质激素治疗重症IM取得了一定疗效[22]，但激素的免疫抑制作用，在治疗IM上仍有争议。李志瑶等[23]通过研究近50年内数据库内相关文献，发现虽然激素口服治疗IM患者虽然可以一定程度上缓解咽部不适症状，但其疗效仍未得到充分证实，且大剂量激素治疗IM可能带来的远期不良反应提示我们应谨慎选择使用。

3.4 EB病毒疫苗 EB病毒疫苗提案由Epstein在1976年提出，但至今仍没有研制出安全有效的可全球推广的疫苗，其进度的缓慢与试验模型的难以建立、疫苗免疫原的选择及应用人群的确立等问题都有一定关系，同时，疫苗接种是否能在口咽中诱导足够水平的中和抗体以预防EB病毒感染也是疫苗研制的问题[24-25]，但面对极高的EB病毒感染率及EB病毒感染可能带来的各种相关疾病，疫苗的研制仍是广大临床工作者可着手研究的方向。

此外，靶向EBNA1以预期起到直接的生长抑制作用的小分子抑制剂如H20、H31等[26]及靶向病毒复制所必需的细胞蛋白的抗病毒剂如某些拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂也被视为潜在的治疗儿童IM的药物。近年研究发现辛伐他汀和阿托伐他汀这两种他汀类药物，在人体内外同样也可以起到抑制EB病毒介导的B细胞生长的抑制作用，尤其是在抵消EB病毒转化的淋巴母细胞B细胞生长的过程中发挥出潜力，通过进一步的试验可能将对IM的防治具有重大意义[6]。

4 中医治疗

4.1 分型论治 邓先军等[27]将本病分为邪在卫气、气营两燔、热恋阴伤、气阴两伤四期，分别方选葛根汤或银翘散、清瘟败毒饮、竹叶石膏汤和人参五味子汤等加减对证治疗；陈志鑫等[28]认为IM患儿初期以卫气同病证为主要证型，极期(变证期)“热、毒、痰、瘀”繁杂交错，并开始出现湿热类证候的变证并渐以其为主，应以卫气营血辨证结合三焦辨证为主要辨治手段；恢复期则以痰凝血瘀兼夹证为主，应以除痰祛瘀兼以补气养阴为主要辨治手段；陈赟[29]采用中西医结合治疗IM，在邪郁肺卫期取银翘散疏风清热，且取其现代药理研究中解热、抗炎、抗病毒和抗过敏之用，热毒炽盛期取普济消毒饮治疗，尤其重视方中黄芩、黄连解热、抗病毒、促进免疫力和金银花、板蓝根、桔梗的抗病毒功效；对于热瘀肝胆型患儿，用茵陈蒿汤清热利湿、解毒化瘀，且现代药理显示茵陈蒿汤对肝脏具有保护作用，减轻肝损伤，对伴有肝损伤的患儿有显著作用[30]；张锦等[31]利用柴平汤治疗痰热炽盛型IM，以柴胡为君药透达少阳邪气，黄芩、苍术、厚朴为臣，燥湿消痰，佐陈皮行气，参、枣健脾，半夏辛开散结，取得了显著疗效。

4.2 专法专方 史晓霞[32]以“益气生津，清热散结”立法，采用竹叶石膏汤和青蒿鳖甲汤治疗IM恢复期患儿，取得了一定及疗效；孙希焕等[33]确立以“清除邪热”为主的治疗大法，认为邪热内蕴、留恋不祛为本病的基本病机，分别以银翘蒿芩汤和达原饮加减化裁治疗；刘菁等[34]按六经辨证，从少阳论治IM，使用邱世源名老中医经验方，以柴胡、黄芩、清半夏、枳壳、桔梗、蒲公英、板蓝根、山慈姑等为基本药物，发现其方在退热、软坚散结方面疗效显著，且改善肝功能和减少异常淋巴细胞上有明确疗效，而在抑制EB病毒-DNA复制上疗效并不明确，恰与抗病毒药物如更昔洛韦等互补。

由此可见，清热解毒和活血化瘀类中药是治疗IM患儿的常用药物。现代药理研究显示，金银花、黄芩、大青叶、蒲公英有一定抗感染作用，且能够增强白细胞吞噬功能；玄参能延长抗体存在时间；赤芍、丹皮、丹参、桃仁等药物有抑制机体细胞免疫和促进机体非特异性免疫，改善微循环，减少炎性渗出，拮抗病毒的作用[35]；穿心莲内酯能够阻止病毒产生成熟的病毒颗粒，相比于更昔洛韦、阿昔洛韦抑制病毒编码的DNA聚合酶的作用，穿心莲内酯能够通过抑制EB病毒即刻早期基因转录和裂解蛋白的表达，有效地抑制EB病毒裂解周期，且对细胞没有毒性[36]；虎杖根提取物F3和大黄素能够干扰EB病毒复制周期的早期步骤，抑制裂解基因的转录和EB病毒的裂解周期，减少病毒DNA的复制和再激活[37]。目前中药药理学研究正进一步开展，也为我们在临床选方用药上提供了一定思路。

4.3 中成药 刘阳等[38]使用蒲地蓝口服液联合更昔洛韦治疗痰热炽盛型IM患儿，患儿除发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大等症状改善外，外周血中T淋巴细胞调节功能明显改善，且还可以保护心肌，显著降低患儿心肌肌钙蛋白T、乳酸脱氢酶及心肌酶水平；陈双雯等[39]使用热毒净口服液联合阿昔洛韦治疗IM患儿，结果显示患儿CD3+、CD8+水平均显著低于治疗前，CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于治疗前；黄闪等[40]使用槐杞黄颗粒治疗IM患儿，结果显示患儿免疫功能显著恢复，CD4+T细胞上升、CD8+T细胞下降，CD4+/CD8+比值上升，且不良反应较少；此外，还有研究使用清开灵、炎琥宁、热毒宁、喜炎平等中成药注射液联合更昔洛韦、阿昔洛韦等抗病毒药治疗IM，均取得一定疗效。但中成药注射液，由于提纯问题，不良反应较多，如陈茹等[41]通过对1 778个喜炎平用药组进行Meta分析发现其不良反应发生率为1.8%，尤以消化系统损害、皮肤及附件损害和用药部位疼痛为主，因此临床应用此类药品时仍应谨慎。

5 结语

当前西医治疗儿童IM仍以对证治疗为主，目前临床可选择的药物在治疗的同时，也存在应用的必要性、应用的时机及可能带来的不良反应等争议。除此之外，如何找到常见的EB病毒激活的诱发因素，如何从远期预防EB病毒再激活，也对IM的防治提出了挑战。同时，中医药为我们打开了另一扇窗户，众多研究显示，通过中医辨证分型、中西医结合治疗IM取得了显著成效，但目前仍缺乏大样本临床随机对照试验研究，临床有效性仍待证实；且中医对病症的辨证分型往往是各成一体,缺乏统一的规范性指导,当前形势下，仍需对中医辨证论治IM设立规范化的标准以便业内使用；最后，中药成分复杂,中药配伍后化学成分、药理学、药动学、毒理学及中药复方发挥药效的作用机制及其靶点仍有待大量临床工作者深入研究。