培门冬酶致重度脂肪肝一例

王大芬 陈志炉

培门冬酶是门冬酰胺酶经聚乙二醇化学偶联修饰后形成的一种新型、长效门冬酰胺酶制剂；它不但保留了门冬酰胺酶的生物活性，还显著降低人体免疫系统的识别能力，从而降低药物的过敏反应[1-2]，而且显著延长其在人体的半衰期（长达1 周），药物活性可维持约为2 周，使其临床用药更安全、更简便[3-4]。目前以培门冬酶为基础的联合化疗方案已成为NK/T 细胞淋巴瘤标准一线治疗方案。其不良反应主要表现在凝血功能异常和肝功能不全等方面，大都症状轻微，引起重度脂肪肝的情况较少。本文回顾性分析1 例培门冬酶致重度脂肪肝患者诊治情况。

1 临床资料

患者，女，53 岁。因“确诊韦氏环NK/T 细胞淋巴瘤5 年余”于2016 年6 月6 日就诊浙江省立同德医院血液科。患者5 年前（2011 年2 月）因“声音嘶哑，咳嗽咳痰，吞咽困难”行声门活检，确诊为NK/T 细胞淋巴瘤（Ⅰ期，B 组）；先后接受多次放化疗后，病情稳定。2016 年5 月患者再次出现声音嘶哑，咳嗽咳痰，吞咽不适，行声门活检，病理诊断∶符合（声门下）NK/T 细胞淋巴瘤。分子病理∶EBRE（ISH）（+），免疫组化∶CD3（+）、CD5（-）、CD4（-）、CD56（+）、Ki-67（约40%+）、CD8（-）、TIA-1（+）、CD20（-）。考虑淋巴瘤进展，于2016 年6 月6 日入院。血常规、血生化、凝血功能等指标未见明显异常；腹部CT 示∶肝脏边缘光整，肝裂不宽，肝脏实质密度正常；肝/脾CT 值比值为1.18（见插页图1）。排除化疗禁忌后，于2016 年6月8 日起行CHOP+PEG-ASP 方案（环磷酰胺1000mg d1、长春地辛4mg d1、脂质体阿霉素40mg d1、地塞米松15mg d1-4、培门冬酶3000IU d1）化疗。2016 年6 月25 日（化疗结束2 周后）患者出现乏力，食欲不振，上腹部胀满不适，查CT 示∶肝脏实质密度较前普遍减低，提示肝脏脂肪变性；肝/脾CT 值比值为0.52（见插页图2），诊断为中度脂肪肝。给与患者低脂饮食，且予以乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）护肝治疗。2016 年7 月2 日（化疗结束3 周后）患者感乏力明显加重，腹胀腹痛伴呕吐，皮肤巩膜黄染，予复查腹部CT 示肝体积增大，轮廓规整，肝实质密度较前减低；肝/脾CT 值为0.27（见插页图3），诊断为重度脂肪肝。患者黄疸呈进行性加重、肝酶升高、凝血功能异常，但患者既往体健，否认肝炎病史，无酗酒史。乙肝抗原及肝炎抗体均为阴性。首先考虑由培门冬酶引起的药物性脂肪肝；给予患者低脂饮食，并予乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）、还原型谷胱甘肽注射液及异甘草酸镁注射液（天晴甘美）护肝退黄降酶等治疗，后多次复查血生化、凝血功能，呈缓慢下降趋势（见插页图5-7）。2016 年7 月23 日（护肝治疗4 周后）复查CT 示，肝密度较前增高，肝/脾CT 值比值为0.76（见插页图4），脂肪肝由重度转为轻度，肝功能逐渐恢复至正常。并于2016 年10 月12 日至2017 年6 月13 日多次行CHOP+L-ASP 方案（环磷酰胺1000mg d1、长春地辛4mg d1、脂质体阿霉素40mg d1、地塞米松15mg d1-5、左旋门冬酶10000U d4-9）化疗均未再出现上述症状。

2 讨论

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指在治疗过程中，应用治疗剂量药物时，由药物本身及其代谢产物引起的肝脏损伤[5]。目前，DILI 的诊断仍属排他性诊断，其诊断主要依据[6-8]为∶（1）丙氨酸氨基转移酶或总胆红素升高≥参考值上限2 倍；天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素同时升高，且至少有1 项≥参考值上限2 倍；（2）可疑药物的给药到发病多数在1 周到3 个月；（3）药物治疗停止后肝脏异常可在数周内完全恢复；（4）再次给与损伤药物激发肝功能异常；（5）肝穿刺活检；（6）各种病毒指标阴性或既往无肝病史。DILI 病理分型可表现为肝炎、脂肪肝、药物性黄疸、肝硬化以及爆发性肝衰竭等[9]。其中药物性脂肪肝是PILI 的主要病理变化之一[10]。临床症状多不典型，表现为不同程度的乏力、纳差、恶心、呕吐及右上腹痛等消化道症状；可伴有肝脾肿大、黄疸，严重时可有腹水、肝性脑病等。最常见的诊断方法为CT、彩超等影像学检查，诊断的金标准仍为肝穿刺活检。药物性脂肪肝的组织病理学类型分为两种∶微泡性脂肪肝（表现为肝细胞内充满微细的脂质空泡，胞核位于细胞中央，细胞呈现“泡沫样”外观）和大泡性脂肪肝（表现为肝细胞肿大，胞浆内含有单个大的脂滴，大的脂滴常将肝细胞核挤至细胞周边）[11]。穿刺活检具有创伤性，我们采用肝/脾CT 比值法评估患者脂肪肝严重程度。邹强等[12]研究认为，CT 定量诊断可明确肝脏脂肪含量，判断脂肪肝程度。张德发等[13]对32 例临床明确诊断的非酒精性脂肪性肝病患者进行CT 平扫检查后得出肝/脾CT 比值是诊断、评价肝脂肪变程度的新型无创性检查方法,可以准确地诊断中度及重度肝脂肪变。江永尧等[14]对100 例确诊为非酒精性脂肪肝的患者行CT 检测，得出肝脾CT 比值诊断效果显著且安全性高。目前中华医学会肝病学分会依据肝/脾CT 比值法制定脂肪肝的CT 诊断标准∶CT 比值在1～0.7 为轻度，0.7～0.5 为中度，＜0.5 为重度[13，15]。本例患者化疗3 周后乏力明显加重，腹胀腹痛伴呕吐，皮肤巩膜黄染，查天门冬氨酸氨基转移酶136U/L；丙氨酸氨基转移酶76U/L；总胆红素128.8μmol/L；患者无肝炎病史，无酗酒史。查乙肝抗原、肝炎抗体、抗核抗体均为阴性；符合药物性肝炎诊断标准。另复查CT，肝/脾CT 比值为0.27，诊断为重度脂肪肝。该患者治疗中使用了环磷酰胺、长春地辛、脂质体阿霉素、地塞米松、培门冬酶，前4 类药物在非霍奇金淋巴瘤的化疗中应用已久，尚无引起重度脂肪肝的文献报道。而该患者的肝功能损害以肝脂肪化为主，经护肝治疗后，转氨酶水平降低，肝密度逐渐回到正常CT 值。考虑到门冬酰胺酶制剂影响脂质代谢，所以培门冬酶引起上述不良反应的可能性最大[16]；且患者肝功能好转后，其余药物+左旋门冬酰胺酶继续化疗未再出现上述症状，再次验证是培门冬酶引起脂肪肝的可能性[17]。

近年来，NK/T 细胞淋巴瘤发病人数明显增加，治疗方案中的左旋门冬酰胺作用机制独特，疗效确切[18]；但由于门冬酰胺酶存在过敏反应、肝功能损害、出凝血或纤溶障碍、血栓形成、急性胰腺炎、电解质紊乱及糖代谢紊乱等不良反应，缺乏安全性，限制其临床应用[19]。自2010 年起，NCCN 指南推荐以门冬酰胺酶为基础的联合化疗为治疗NK/T 细胞淋巴瘤的一线方案，2013 年开始推荐以培门冬酶替代门冬酰胺酶[20-22]。大量的药物临床试验证实，培门冬酶的耐受性较好，主要不良反应表现在凝血功能异常，肝功能不全等，但程度较为轻微，对症治疗后多能恢复正常[21-23]。培门冬酶致重度脂肪肝少见，诱发机制可能与抑制蛋白质合成有关，脂蛋白和脂肪代谢酶等的合成受到影响，继发高脂血症，从而促成肝脏的脂肪变性。提示在培门冬酶治疗过程中，应定期监测血脂及肝功能水平，甚至影像学检查，以及早发现肝脏脂肪变性[17]。一旦发现肝脏脂肪变性，应及时停用药物，改变治疗方案，使用护肝药物对症治疗，以免出现严重后果[24]。