骨髓结核病一例及文献复习

冀小波 汪彩红 邱君克 潘晓鸿 潘 蕾 徐节坤 黄晓庆 毛敏杰

肺外结核占结核病（tuberculosis，TB）的15%～20%，骨髓结核是肺外结核在骨髓的一种表现，发病率较低，死亡率达45%[1]。骨髓结核临床表现缺乏特异性，尚无诊断的金标准，临床上可能出现误诊和漏诊从而延误治疗。本文报道骨髓结核1 例，并对相关文献进行复习。

1 病例简介

患者女，43 岁，因“发热1 个月余，呼吸困难3天”于2018 年3 月15 日由浙江省淳安县第一人民医院转至浙江省中西医结合医院就诊。患者1 个月余前出现发热，体温38.0℃～39.0℃，至浙江某医院住院，查胸部CT 平扫提示两肺渗出增多，予抗感染、抗炎，“静脉注射人免疫球蛋白20g，1 天1 次”提高免疫力治疗，仍反复发热，血白细胞计数下降，骨髓活检提示“造血细胞增生活跃伴肉芽肿，并淋巴细胞浸润”，考虑“淋巴瘤”可能，建议PET-CT 检查，患者及家属拒绝，于3 月1 日自动出院。出院后患者仍有发热，3 月12 日患者出现呼吸困难，至浙江大学第一附属医院住院，予抗感染、诊断性抗结核、抗病毒治疗，患者气促逐渐加重，咳粉红色泡沫痰，血压低，考虑病情危重，家属要求自动出院。出院后至浙江省淳安县第一人民医院住院，予气管插管、呼吸机辅助通气，“去甲肾上腺素”维持血压，抗感染等治疗，因“痰找抗酸杆菌2+”，考虑肺结核，转至浙江省中西医结合医院进一步治疗。患者既往体健，否认肝炎、结核等传染病病史。入院体格检查：体温40.1℃，脉搏148 次/分，呼吸15 次/分，血压86/42mmHg（1mmHg=0.133kPa）。经口气管插管，呼吸机辅助通气（FiO270%，PEEP 7cmH2O，PS 15cmH2O，Vt 500mL，SpO295%，1cmH2O=0.1kPa），巩膜黄染，颈软，颈静脉无怒张，甲状腺无肿大，两侧呼吸运动对称，左侧叩诊浊音，呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率148 次/min，心律齐，未及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，肠鸣音弱，四肢无浮肿，四肢肌张力高，病理征阴性。辅助检查：2018 年2 月11 日外院骨髓组织活检：造血细胞增生活跃伴肉芽肿，并淋巴细胞浸润。2018 年3 月14 日外院胸部CT 平扫：左肺全实变，可见空气支气管征，右肺可见广泛斑片状密度增高影，局部实变，两侧胸腔少量积液。2018 年3 月14 日血常规:白细胞计数0.6×109/L，中性粒细胞百分比89.1%，血红蛋白浓度70g/L，血小板计数52×109/L。肾功能：尿素氮6.88mmol/L，肌酐53μmol/L，尿酸140μmol/L。肝功能：总胆红素72.60μmol/L，直接胆红素65.4μmol/L，丙氨酸氨基转移酶30U/L，天门冬氨酸氨基转移酶26U/L，全量程超敏CRP 181.70mg/L。降钙素原定量5.07ng/mL。痰找抗酸杆菌2+。入院诊断：（1）脓毒症，感染性休克；（2）重症肺炎，呼吸衰竭，气管插管，机械通气；（3）继发性肺结核，两上中下涂阳，初治；（4）骨髓结核？（5）血三系下降；（6）肝功能异常；（7）低蛋白血症。治疗与转归：因外院查痰涂片找抗酸杆菌阳性，结合肺部CT 平扫及骨髓活检病理结果，肺结核及骨髓结核首先考虑，入院时肝功能不全，暂予异烟肼、乙胺丁醇、可乐必妥、丁胺卡那个体化抗结核，及护肝护胃、营养支持、静脉输注20%人血白蛋白针提高免疫力、重组人粒细胞刺激因子注射液促进白细胞生成、血小板生成素（特比奥）促进血小板生成等治疗。3 月17 日因患者肌酐清除率低，尿少，停用丁胺卡那；3 月20 日患者肝功能好转，加用利福平加强抗结核治疗；外院炎症指标明显升高，肺部渗出增多，进展快，予美罗培南1.0g，1 天3 次、科赛斯50mg，1 天1 次（首剂70mg）、斯沃600mg，1 天2 次广覆盖抗感染治疗。患者循环不稳定，行有创血流动力学（PICCO）监测（3.15）：平均CI 6.8L/min，GEDI 706mL/m2，ITBI 882mL/m2，SVRI 878DS ×m2/cm5，ELWI 16.3mL/kg，PVPI 3.0；予去甲肾上腺素维持。3月16 日送骨髓液病原体基因测序，2018 年3 月22日结果回示结核分枝杆菌复合群1116 序列、结核分枝杆菌3 序列和人类疱疹病毒4 型（EBV）3 序列，无明显真菌和阳性菌感染依据，停科赛斯针，予达菲75mg，1 天2 次抗病毒治疗；2018 年3 月21 日起患者自诉头痛，予腰椎穿刺送检脑脊液示：脑脊液压力260mmH2O，脑脊液糖/血糖0.119，腺苷脱氨酶（ADA）5.0U/L，考虑结核性脑膜炎，予异烟肼加量至0.6g，1 天1 次，同时脱水降颅内压、局部异烟肼+地塞米松鞘内注射减少脑脊髓膜粘连；患者持续高热，考虑结核热可能，加用丁胺卡那霉素针0.4g，1 天1 次加强抗结核，予甲强龙20mg，1 天1 次静注抗炎。至2018 年3 月23 日患者体温未控制，呼吸氧合变差，痰量增多，白细胞和血小板进一步下降，考虑肺部感染加重，加用替加环素50mg，1 天2 次（首剂100mg）抗感染，及累计输注红细胞悬液5.5U、单采血小板47U、新鲜冰冻血浆630mL 对症处理。2018 年4 月1日血常规回示：白细胞计数7.7×109/L，中性粒细胞百分比89.3%，血红蛋白浓度63g/L，血小板计数16×109/L。2018 年4 月1 日患者氧合差，骨髓抑制明显，血细胞计数低下，治疗效果差，家属商议后自动出院。

2 讨论

骨髓结核是指血行播散型结核在骨髓的病变，目前缺乏大范围流行病学调查资料，多为小样本研究或个案报道，相关临床研究资料表明骨髓结核患者预后不佳[1]。

骨髓结核好发于患有糖尿病、晚期肾病、器官移植、肝硬化和自身免疫性疾病、艾滋病等基础疾病或免疫抑制剂、糖皮质激素长期服用史的患者[2]。骨髓结核发现时多已病情较重，研究发现高龄、低蛋白血症、贫血、患有粟粒型结核病等是影响其预后的因素[3]。

骨髓结核临床表现不具有特征性，延迟诊断和治疗与高死亡率有关[4]。骨髓结核患者最常见的临床表现为发热，达90%以上；部分患者仅以发热为唯一表现。骨髓结核患者多合并其他部位结核的发生，50%以上的患者会出现结核全身症状如潮热、盗汗、消瘦等，累及其他系统者则会出现相应症状[5]。

骨髓结核尚无特异性、敏感性的实验室诊断依据，结核杆菌培养及结核菌素试验（PPD）阳性率低，肺部影像学缺乏特征性表现[3]。骨髓结核患者在血常规、T-SPOT、骨髓组织病理学检查、DNA 等实验室指标方面常出现改变；其中，T-SPOT、骨髓组织病理学检查在骨髓结核诊断中有参考价值。骨髓结核患者多表现为一系或多系的血细胞减少，研究表明，播散型结核病患者出现血细胞减少与预后不良相关，经抗结核治疗后血细胞计数会一定程度恢复[2，6]。血细胞减少与结核累及骨髓引起骨髓抑制、肝脾肿大引起血细胞破会增多、继发性噬血细胞综合征等有关[7]。研究发现，干扰素释放试验（IGRAs）、尤其是TSPOT 对播散型结核病诊断敏感性为90%，T-SPOT可作为播散型结核病的辅助诊断工具[8]。

目前，组织病理学检查是骨髓结核诊断的重要依据，可以提供快速和准确的诊断结果。骨髓组织病理结果中，出现概率最高的为肉芽肿样改变（85%～90%）。在肉芽肿样改变中，发生率最高的为肉芽肿性炎伴坏死，约36.7%，其次为网状纤维样改变，发生率约35%。其余可见的骨髓病理表现包括：造血增生低下、灶性坏死/坏死灶、网状纤维不增加、造血增生活跃、组织细胞聚集灶等[1-2，9]。骨髓肉芽肿可出现于感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等疾病中。Wang等[10]对华西医院11339 例在骨髓活检中发现的肉芽肿病变的病例进行回顾性复查，发现这些病例中110例骨髓活检组织中有肉芽肿样病变。其中，感染引起骨髓肉芽肿样病变最常见（64.5%），其次是恶性肿瘤（4.5%）和自身免疫性疾病（3.6%）。在感染病例中，诊断为结核病的病例为87.32%（62/71）；其中，35 例患者表现为抗酸染色或结核分枝杆菌DNA 片段扩增阳性。Crispin 等[11]回顾澳大利亚堪培拉医院10 年内骨髓病理报告，提示骨髓肉芽肿可出现于多种疾病中，疾病的诊断应结合临床表现，骨髓病理出现肉芽肿样改变不能作为骨髓结核诊断的唯一标准。因此，骨髓病理肉芽肿样改变是骨髓结核诊断的重要实验室指标之一，但骨髓结核的确诊要结合临床表现及其他检验检查指标综合判断。

既往研究证实，骨髓液DNA 结果在结核病中具有辅助诊断价值，聚合酶链式反应（PCR）是其检测的有效方法；另有研究发现，结核病与免疫具有相关性，重症播散性结核患者外周血CD4+T 细胞及CD8+T 细胞数量均较普通结核及正常人群明显降低，这点与HIV 患者相似[12]。然而，骨髓液DNA 及细胞免疫学在骨髓结核方面的应用价值尚无相关报道[2，13]。

骨髓结核发现时多已病情较重，需尽早干预治疗，相关研究多采用至少四联抗结核治疗方案，如HRZE 方案，具体方案应视患者病情及并发症情况进行酌情调整。

本病例中患者初始以多种抗生素及糖皮质激素治疗无效的反复发热及咳嗽咳痰、呼吸困难等呼吸系统症状为主要临床表现，胸片提示肺部感染，血常规提示三系重度低下，骨髓病理提示“造血细胞增生活跃伴肉芽肿，并淋巴细胞浸润”，病程中影像学及痰涂片提示肺结核，并进展出现结核性脑膜炎，经抗结核、抗感染、输血、呼吸机辅助通气、营养支持等治疗无效，未能逆转不良结局。本病例的临床表现、实验室指标、骨髓病理结果及疾病预后等均与既往关于骨髓结核病的报道相一致。

综上所述，骨髓结核作为播散型结核的一种，临床表现不具特异性，尚无相对简单、特异性高的筛查指标，预后较差。当患者具有引起免疫力低下的相关疾病及药物治疗史等危险因素的存在，表现为不明原因长期发热、血细胞异常等应进行全面评估，行相关标本DNA、T-SPOT 等检测，必要时行骨髓穿刺病理活检，以减少漏诊误诊的几率，为及时治疗提供条件，以改善疾病发展方向。